疼痛及其缓解的性别差异(2)
复合口服避孕药参与了许多慢性疼痛的发展。现代的复合口服避孕药在体内代谢生成低剂量的雌二醇和孕酮，该环境类似于自然生理周期的卵泡早期。对健康妇女施以实验性温热刺激，通过行为学测试和磁共振检查，研究自然生理周期和复合口服避孕药诱导产生的低雌二醇状态，中枢神经系统处理疼痛信号的变化。尽管复合口服避孕药使用者通常不需要通过较低温度来获得稳定的疼痛强度，还是观察到了大脑对这些刺激的反应的变化。复合口服避孕药使用者的血浆睾酮水平明显降低组则需要通过较低温度来获得稳定的疼痛强度。复合口服避孕药使用者，随着睾酮水平的升高，延脑头端腹内侧活动增加。而睾酮水平低的妇女该区活动也明显减少。这些发现提示，内源性雌二醇水平低时，睾酮可能是通过下行通路调节疼痛敏感性的重要因素。
有实验通过评估大鼠伤害性刺激的长期效应，证实雄性激素能够抑制并进而适应反复的伤害性刺激引起的行为学和神经元的反应[7]。考虑到外周和中枢神经系统性激素及其受体的分布与伤害性感受相关，这样的结果就不足为奇。此外，性激素调节疼痛相关刺激的皮质区的信息处理。疼痛时，高雌激素水平的妇女皮质区基础水平μ阿片受体的活性增加，内源性阿片样物质神经传递的能力提高。低雌激素水平时，丘脑、伏核、杏仁核，这些与痛觉超敏反应相关联的区域，内源性阿片类物质明显减少。应该强调止痛药对性腺激素的重要影响。阿片类及其他常用的镇痛药导致的性腺机能减退证据确凿。因此，这类病人一旦患上内分泌疾病将明显影响其生活质量，而且可能恢复到最初的病理状态。这些发现提示阿片类药物与性腺激素在疼痛敏感性的性别差异方面发挥的作用。
一些研究表明，基因型可能促成了疼痛的性别差异。Liebeskind及其合作者早期利用不同品系的小鼠游泳导致的痛觉缺失模型，该研究发现基因型影响伤害性知觉，这些发现最近几年已经在人类得到证实[8]。例如，遗传性感觉和自主神经病变时单基因疼痛障碍，其本质是疼痛感觉缺失。罕见的遗传性疾病可能为解释常见的疼痛及其综合征等的遗传变异性提供模型。疼痛可能与基因编码的不同功能蛋白相关，如离子通道、酶、转录因子、营养因子等。从遗传联合方面来说，一系列基因与实验和临床疼痛状态息息相关。在这些领域取得的研究成果有助于更好地理解疼痛的基本机制，进而形成新的疼痛治疗方法。
大量研究证实免疫系统和神经系统相互作用，通过小胶质细胞调节伤害性感受。最近，Sorge及其合作者正在探索雌性小鼠的伤害性感受是否通过不依赖于小胶质细胞的通路传递[9]。作者用小鼠诱导出机械性遗传性疼痛模型，发现鞘内注射神经胶质抑制剂能够逆转雄性小鼠的遗传性疼痛，但雌性小鼠不能逆转。瞬间耗竭小胶质细胞阻滞了雄性小鼠的异常性痛觉，但是不能阻滞雌性小鼠。通过阻断连接小胶质细胞神经元的伤害性感受通路的信号调质，如P2X4受体、p38磷酸激酶，或脑源性神经营养因子，可以逆转雄性小鼠的异常性痛觉，但不能逆转雌性小鼠的痛觉。综合这些资料，作者认为小胶质细胞参与了雄性小鼠的机械性伤害性痛觉，雌性小鼠可能有其他的机制参与。为了检验适应性免疫细胞是否参与，作者使用了裸鼠和Rag1基因敲除小鼠，它们均缺乏T 、B免疫细胞。注射神经胶质抑制剂可以逆转两种小鼠的异常性痛觉。雌性Rag1基因敲除小鼠经过脾细胞移植后，异常性痛觉不能被神经胶质抑制剂阻断。提示雌性小鼠通过淋巴细胞依赖的机制处理伤害性痛觉，但在淋巴细胞缺失时，利用小胶质细胞通路。性激素调节过氧化物酶增值活化受体，后者又反过来调节与伤害性感受相关的细胞因子的表达。检验两性过氧化物酶增值活化受体的表达，作者发现过氧化物酶增值活化受体α激动剂逆转雄性的异常性疼痛，不能逆转雌性或去势小鼠。而过氧化物酶增值活化受体γ激动剂可以逆转雌性小鼠，但不能逆转雄性或经睾酮处理的雌性小鼠。这些研究结果对于未来的疼痛研究非常重要，提示疼痛的实验研究需要分性别进行；临床治疗疼痛时，男性女性也需要分别采用不同的治疗方案。
疼痛在男性女性的发病有差异。探寻疼痛的药物治疗，疼痛表现和对止痛药的反应早已有报道。关于造成疼痛性别差异的社会、文化、生物学因素已有讨论。在过去的20年，关于对疼痛反应的性别差异，包括疼痛阈值、对疼痛的耐受和对疼痛治疗的反应等已有大量资料。文献资料显示，临床和动物实验都已证实女性(雌性)比男性(雄性)能感受到更多的疼痛。因此在疼痛治療时要考虑到疼痛感知的性别差异，女性更易罹患慢性疼痛等因素。生物学因素如性激素类是疼痛性别差异的主要机制之一。未来疼痛研究的重点是阐明对疼痛反应性别差异的潜在机制。
参考文献
Bartley EJ， Fillingim RB. Sex differences in pain： a brief review of clinical and experimental findings. Br J Anaesth 2013；111(1)：52-8.
Racine M， Tousignant-Laflamme Y， Kloda LA， Dion D，Dupuis G， Choinière M. A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and experimental pain perception - part 1： are there really differences between women and men？ Pain 2012；153(3)：602-18.
Miaskowski C， Gear RW， Levine JD. Sex-related differences in analgesic responses. In： Fillingim RB (Ed). Sex， gender， and pain. Seattle， WA： IASP Press； 2000. p. 209-30. (王晖 王爽 郝俊 丁晓琛 樊小艳 冯秀亮)
有实验通过评估大鼠伤害性刺激的长期效应，证实雄性激素能够抑制并进而适应反复的伤害性刺激引起的行为学和神经元的反应[7]。考虑到外周和中枢神经系统性激素及其受体的分布与伤害性感受相关，这样的结果就不足为奇。此外，性激素调节疼痛相关刺激的皮质区的信息处理。疼痛时，高雌激素水平的妇女皮质区基础水平μ阿片受体的活性增加，内源性阿片样物质神经传递的能力提高。低雌激素水平时，丘脑、伏核、杏仁核，这些与痛觉超敏反应相关联的区域，内源性阿片类物质明显减少。应该强调止痛药对性腺激素的重要影响。阿片类及其他常用的镇痛药导致的性腺机能减退证据确凿。因此，这类病人一旦患上内分泌疾病将明显影响其生活质量，而且可能恢复到最初的病理状态。这些发现提示阿片类药物与性腺激素在疼痛敏感性的性别差异方面发挥的作用。
一些研究表明，基因型可能促成了疼痛的性别差异。Liebeskind及其合作者早期利用不同品系的小鼠游泳导致的痛觉缺失模型，该研究发现基因型影响伤害性知觉，这些发现最近几年已经在人类得到证实[8]。例如，遗传性感觉和自主神经病变时单基因疼痛障碍，其本质是疼痛感觉缺失。罕见的遗传性疾病可能为解释常见的疼痛及其综合征等的遗传变异性提供模型。疼痛可能与基因编码的不同功能蛋白相关，如离子通道、酶、转录因子、营养因子等。从遗传联合方面来说，一系列基因与实验和临床疼痛状态息息相关。在这些领域取得的研究成果有助于更好地理解疼痛的基本机制，进而形成新的疼痛治疗方法。
大量研究证实免疫系统和神经系统相互作用，通过小胶质细胞调节伤害性感受。最近，Sorge及其合作者正在探索雌性小鼠的伤害性感受是否通过不依赖于小胶质细胞的通路传递[9]。作者用小鼠诱导出机械性遗传性疼痛模型，发现鞘内注射神经胶质抑制剂能够逆转雄性小鼠的遗传性疼痛，但雌性小鼠不能逆转。瞬间耗竭小胶质细胞阻滞了雄性小鼠的异常性痛觉，但是不能阻滞雌性小鼠。通过阻断连接小胶质细胞神经元的伤害性感受通路的信号调质，如P2X4受体、p38磷酸激酶，或脑源性神经营养因子，可以逆转雄性小鼠的异常性痛觉，但不能逆转雌性小鼠的痛觉。综合这些资料，作者认为小胶质细胞参与了雄性小鼠的机械性伤害性痛觉，雌性小鼠可能有其他的机制参与。为了检验适应性免疫细胞是否参与，作者使用了裸鼠和Rag1基因敲除小鼠，它们均缺乏T 、B免疫细胞。注射神经胶质抑制剂可以逆转两种小鼠的异常性痛觉。雌性Rag1基因敲除小鼠经过脾细胞移植后，异常性痛觉不能被神经胶质抑制剂阻断。提示雌性小鼠通过淋巴细胞依赖的机制处理伤害性痛觉，但在淋巴细胞缺失时，利用小胶质细胞通路。性激素调节过氧化物酶增值活化受体，后者又反过来调节与伤害性感受相关的细胞因子的表达。检验两性过氧化物酶增值活化受体的表达，作者发现过氧化物酶增值活化受体α激动剂逆转雄性的异常性疼痛，不能逆转雌性或去势小鼠。而过氧化物酶增值活化受体γ激动剂可以逆转雌性小鼠，但不能逆转雄性或经睾酮处理的雌性小鼠。这些研究结果对于未来的疼痛研究非常重要，提示疼痛的实验研究需要分性别进行；临床治疗疼痛时，男性女性也需要分别采用不同的治疗方案。
疼痛在男性女性的发病有差异。探寻疼痛的药物治疗，疼痛表现和对止痛药的反应早已有报道。关于造成疼痛性别差异的社会、文化、生物学因素已有讨论。在过去的20年，关于对疼痛反应的性别差异，包括疼痛阈值、对疼痛的耐受和对疼痛治疗的反应等已有大量资料。文献资料显示，临床和动物实验都已证实女性(雌性)比男性(雄性)能感受到更多的疼痛。因此在疼痛治療时要考虑到疼痛感知的性别差异，女性更易罹患慢性疼痛等因素。生物学因素如性激素类是疼痛性别差异的主要机制之一。未来疼痛研究的重点是阐明对疼痛反应性别差异的潜在机制。
参考文献
Bartley EJ， Fillingim RB. Sex differences in pain： a brief review of clinical and experimental findings. Br J Anaesth 2013；111(1)：52-8.
Racine M， Tousignant-Laflamme Y， Kloda LA， Dion D，Dupuis G， Choinière M. A systematic literature review of 10 years of research on sex/gender and experimental pain perception - part 1： are there really differences between women and men？ Pain 2012；153(3)：602-18.
Miaskowski C， Gear RW， Levine JD. Sex-related differences in analgesic responses. In： Fillingim RB (Ed). Sex， gender， and pain. Seattle， WA： IASP Press； 2000. p. 209-30. (王晖 王爽 郝俊 丁晓琛 樊小艳 冯秀亮)