CDK家族在结直肠癌中的研究进展
【摘要】大量研究通过测定CDK家族与结直肠癌发生发展关系密切，现对CD1a在肿瘤中的表达及相关性研究进展进行综述。
【关键词】CDKs; CRC
【中图分类号】R735.3
【文献标识码】A
【文章编号】2095-6851(2020)02-228-01
1 CDK1
CDK1在细胞周期中发挥至关重要的作用。Sung等对164例原发性结肠癌标本进行CDK1免疫反应性分析，证实CRC中CDK1的核质比≥1.5为独立危险因素[1]。Gan等提出过表达的CDK1可通过与iASPP蛋白相互作用启动P53介导的细胞凋亡途径，进而影响结肠癌细胞的增殖和凋亡[2]。故CDK1是细胞周期G2-M检查点的关键调节因子，可作为CRC治疗的新的靶点。
, 百拇医药
2 CDK 2
CDK2又称为CDKN2或P33，CDK2-cyclin A复合物可通过DC6和E2F1的磷酸化促进S期终止。Pan等发现结肠癌中cyclin A和CDK2阳性表达率明显升高，其表达水平与结直肠癌的分化、浸润深度及淋巴结转移有相关性[3]。NU2058和SU9516均是CDK2的选择性抑制剂，选择性抑制CDK2的活性，抑制结直肠癌细胞的增殖。
3 CDK 4/6
CDK4和CDK6密切相关，可与cyclin D结合形成CDK4/6-cyclinD复合物诱导细胞周期的G1-S期转换。该复合物可激活视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)，使其释放E2F等与Rb结合的转录因子，从而加速细胞周期进程中各基因的表达。Zhang等证实CDK4在结直肠癌中过表达，阳性率高达65.0%[4]。Li等人通过敲除CDK6证实了CDK6低表达可明显减少Rb磷酸化从而抑制CRC细胞的生长。同时，该实验证实了CDK4、CDK6和CyclinD1、D2、D3在癌组织中过表达[5]，与先前结论相符。
, 百拇医药
4 CDK5
CDK5不被细胞周期蛋白激活且无调节细胞周期的功能，而是被P35和P39激活而发挥激酶活性。CDK5最初被认为是一种神经元特异性激酶，新近研究表明，CDK5参与非神经元细胞的正常生理和病理过程，在多种癌细胞中普遍失调，与癌症的发生发展和预后密切相关[6]。Zhuang等人证明CDK5在CRC组织中的表达明显升高，并与CRC的不良预后紧密关联，同时提出CDK5可通过影响致癌信号通路ERK5-AP-1来调节结肠癌细胞的增殖和侵袭能力[7]。
5 CDK8
CDK8是G1期正调控因子，可通过与cyclin C，med12， med13作用调节基因转录的起始，使细胞周期通过G1/S点进入S期。研究表明，近60%CRC可见CDK8过表达[8]。CDK8过表达可以介导Wnt /β-catenin信号通路激活原癌基因，从而导致癌症的发生。
, 百拇医药
6 CDK12
CDK12是一种调节转录和转录后过程的CDK，可与cyclin K结合，通过磷酸化修饰RNA pol II的C末端结构域(CTD)调节DNA损伤修复、mRNA剪接、细胞生长和分化过程。研究表明，CRC等多种癌症中均可见CDK12基因突变及其产物过表达[9]。Dinaciclib(SCH727965)与TZH531均为CDK12抑制剂，可通过影响CDK12基因抑制肿瘤细胞增殖。
结论
CDK家族作为细胞周期的主要调控因子，参与多种细胞过程，与肿瘤的发生发展密切相关。
参考文献：
[1] Sung W W， et al. High nuclear/cytoplasmic ratio of Cdk1 expression predicts poor prognosis in colorectal cancer patients[J]. BMC Cancer， 2014， 14(1)：951.
, 百拇医药
[2] Gan W， et al. CDK1 interacts with iASPP to regulate colorectal cancer cell proliferation through p53 pathway[J]. Oncotarget， 2017， 8(42).
[3] 潘长海， 彭洪云. 周期素A和CDK2在结直肠癌中的表达及其临床意义[J]. 江苏医药， 2011， 37(13)：1568-1570.
[4] Joshi K S， Rathos M J， Joshi R D， et al. In vitro antitumor properties of a novel cyclin-dependent kinase inhibitor， P276-00. Mol Cancer Ther[J]. Molecular Cancer Therapeutics， 2007， 6(3)：918-925.
, 百拇医药
[5] 張朝霞等. BAG-1、CDK4蛋白在结直肠癌中的表达及意义[J]. 中国医药导报， 2010， 7(7)：16-18.
[6] Mcclue S J， et al. In vitro and in vivoantitumor properties of the cyclin dependent kinase inhibitor CYC202 (R-roscovitine)[J]. International Journal of Cancer， 2002， 102(5)：463–468. [19] Liu W， et al. Cdk5 links with DNA damage response and cancer[J]. Molecular Cancer， 2017， 16(1)：60.
[7] A.S. Adler， et al. CDK8 maintains tumor dedifferentiation and embryonic stem cell pluripotency， Cancer. Research. 72 (2012) 2129-2139.
, 百拇医药
[8] A.S. Adler， et al. CDK8 maintains tumor dedifferentiation and embryonic stem cell pluripotency， Cancer. Research. 72 (2012) 2129-2139.
[9] He L， Lu， Na， Dai， Qinsheng， et al. Wogonin induced G1 cell cycle arrest by regulating Wnt/β-catenin signaling pathway and inactivating CDK8 in human colorectal cancer carcinoma cells[J]. Toxicology， 2013， 312(1)：36-47., 百拇医药(严雨姮 赵新瑞)
【关键词】CDKs; CRC
【中图分类号】R735.3
【文献标识码】A
【文章编号】2095-6851(2020)02-228-01
1 CDK1
CDK1在细胞周期中发挥至关重要的作用。Sung等对164例原发性结肠癌标本进行CDK1免疫反应性分析，证实CRC中CDK1的核质比≥1.5为独立危险因素[1]。Gan等提出过表达的CDK1可通过与iASPP蛋白相互作用启动P53介导的细胞凋亡途径，进而影响结肠癌细胞的增殖和凋亡[2]。故CDK1是细胞周期G2-M检查点的关键调节因子，可作为CRC治疗的新的靶点。
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2 CDK 2
CDK2又称为CDKN2或P33，CDK2-cyclin A复合物可通过DC6和E2F1的磷酸化促进S期终止。Pan等发现结肠癌中cyclin A和CDK2阳性表达率明显升高，其表达水平与结直肠癌的分化、浸润深度及淋巴结转移有相关性[3]。NU2058和SU9516均是CDK2的选择性抑制剂，选择性抑制CDK2的活性，抑制结直肠癌细胞的增殖。
3 CDK 4/6
CDK4和CDK6密切相关，可与cyclin D结合形成CDK4/6-cyclinD复合物诱导细胞周期的G1-S期转换。该复合物可激活视网膜母细胞瘤蛋白(Rb)，使其释放E2F等与Rb结合的转录因子，从而加速细胞周期进程中各基因的表达。Zhang等证实CDK4在结直肠癌中过表达，阳性率高达65.0%[4]。Li等人通过敲除CDK6证实了CDK6低表达可明显减少Rb磷酸化从而抑制CRC细胞的生长。同时，该实验证实了CDK4、CDK6和CyclinD1、D2、D3在癌组织中过表达[5]，与先前结论相符。
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4 CDK5
CDK5不被细胞周期蛋白激活且无调节细胞周期的功能，而是被P35和P39激活而发挥激酶活性。CDK5最初被认为是一种神经元特异性激酶，新近研究表明，CDK5参与非神经元细胞的正常生理和病理过程，在多种癌细胞中普遍失调，与癌症的发生发展和预后密切相关[6]。Zhuang等人证明CDK5在CRC组织中的表达明显升高，并与CRC的不良预后紧密关联，同时提出CDK5可通过影响致癌信号通路ERK5-AP-1来调节结肠癌细胞的增殖和侵袭能力[7]。
5 CDK8
CDK8是G1期正调控因子，可通过与cyclin C，med12， med13作用调节基因转录的起始，使细胞周期通过G1/S点进入S期。研究表明，近60%CRC可见CDK8过表达[8]。CDK8过表达可以介导Wnt /β-catenin信号通路激活原癌基因，从而导致癌症的发生。
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6 CDK12
CDK12是一种调节转录和转录后过程的CDK，可与cyclin K结合，通过磷酸化修饰RNA pol II的C末端结构域(CTD)调节DNA损伤修复、mRNA剪接、细胞生长和分化过程。研究表明，CRC等多种癌症中均可见CDK12基因突变及其产物过表达[9]。Dinaciclib(SCH727965)与TZH531均为CDK12抑制剂，可通过影响CDK12基因抑制肿瘤细胞增殖。
结论
CDK家族作为细胞周期的主要调控因子，参与多种细胞过程，与肿瘤的发生发展密切相关。
参考文献：
[1] Sung W W， et al. High nuclear/cytoplasmic ratio of Cdk1 expression predicts poor prognosis in colorectal cancer patients[J]. BMC Cancer， 2014， 14(1)：951.
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[2] Gan W， et al. CDK1 interacts with iASPP to regulate colorectal cancer cell proliferation through p53 pathway[J]. Oncotarget， 2017， 8(42).
[3] 潘长海， 彭洪云. 周期素A和CDK2在结直肠癌中的表达及其临床意义[J]. 江苏医药， 2011， 37(13)：1568-1570.
[4] Joshi K S， Rathos M J， Joshi R D， et al. In vitro antitumor properties of a novel cyclin-dependent kinase inhibitor， P276-00. Mol Cancer Ther[J]. Molecular Cancer Therapeutics， 2007， 6(3)：918-925.
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[5] 張朝霞等. BAG-1、CDK4蛋白在结直肠癌中的表达及意义[J]. 中国医药导报， 2010， 7(7)：16-18.
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[7] A.S. Adler， et al. CDK8 maintains tumor dedifferentiation and embryonic stem cell pluripotency， Cancer. Research. 72 (2012) 2129-2139.
, 百拇医药
[8] A.S. Adler， et al. CDK8 maintains tumor dedifferentiation and embryonic stem cell pluripotency， Cancer. Research. 72 (2012) 2129-2139.
[9] He L， Lu， Na， Dai， Qinsheng， et al. Wogonin induced G1 cell cycle arrest by regulating Wnt/β-catenin signaling pathway and inactivating CDK8 in human colorectal cancer carcinoma cells[J]. Toxicology， 2013， 312(1)：36-47., 百拇医药(严雨姮 赵新瑞)
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