先天性感音神经性聋内耳免疫研究新进展(1)
【摘要】先天性感音神经性聋占先天性聋的很大比例，对其探索和研究工作具有重要的临床意义。笔者主要就母体自身免疫对子代影响的相关性研究及其与先天性感音神经性聋及内耳免疫的关系进行综述。
【关键词】先天性；感音神经性聋，自身免疫病；内耳自身免疫
耳聋作为当今残疾人的首要致残原因，已引起国内外的广泛关注[1]。近年来，随着国民医疗条件的日益改善和医疗水平的不断提高，致聋病因的构成比已发生了极大的变化，以往曾作为导致听觉功能障碍主要原因的感染性疾病(化脓性中耳乳突炎等)的发病率明显下降，而内耳、蜗神经性、中枢性病变致聋以及先天性聋等由于目前尚缺乏有效的治疗方法，对其的研究和探索工作越来越显得重要[2]。自从通过对感音神经性聋患者的观察，首次提出自身免疫性感音性神经性聋(ASHL)的病名后，许多学者就有关内耳免疫学基础、内耳自身免疫以及自身免疫性感音神经性聋的临床特征、发病机制、免疫检测技术等方面进行了大量研究，对该病有了进一步的认识[3]。作为目前极少数可以有效治疗的感音神经性聋之一，对其的探索和研究工作具有重要的临床意义。根据欧阳小梅等[4]的报道，自身免疫因素是儿童非遗传性感音神经性聋的主要病因之一，其他学者亦报道了部分儿童ASHL病例[5]。冯晓辉等[6]观察了22例1.5～22.2岁的感音神经性聋的患儿，4例淋巴转化试验呈阳性，提示了该病与自身免疫性因素的相关性。还有学者[7]认为儿童自身免疫性感音性聋的发生率较我们目前设想的要高，只是目前还缺乏高效、特异性的诊断方法。但是，相关学者均未针对非遗传性先天性感音神经性聋(CSHL)与
, 百拇医药
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内耳自身免疫之间的病因学相关性，如患儿出生时的免疫状况及患儿母亲的免疫状况等作进一步深入研究[8]。
1先天性感音神经性聋(CSHL)
先天性聋依据耳聋的损伤部位主要分为FMN、先天性传导性聋和先天性混合性聋，其中多数FMN患者目前尚缺乏有效的治疗方法[9]。据统计，先天性聋占我国新生儿的1.5%～3%,其中FMN占了很大的比例[10]。FMN可分为遗传性的与非遗传性的。
1.1遗传性先天性感音神经性聋(CSHL)目前遗传性先天性感音神经性聋(CSHL)领域的研究主要涉及分子生物学方面，尤其是耳聋相关基因如26基因、PDS基因、MY07A基因等，及伴发于其他遗传性疾病的耳聋如U氏综合征、J氏综合征、P氏综合征、脑积水、进行性肌营养不良、KDT(角膜炎—干皮病—耳聋)综合征等方面的研究[11]。
, 百拇医药
1.2非遗传性先天性感音神经性聋(NSHL)非遗传性先天性感音神经性聋(NSHL)主要涉及以下几方面病因：
(1)妊娠期病原微生物感染。目前发现可引起的有巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、弓形体病毒等病毒，以及致病菌如引起先天性梅毒的梅毒螺旋体等[12]。
(2)母妊娠期应用耳毒性药物如氨基醣苷类抗生素、奎宁类及阿司匹林类等。
(3)母子血型不合如母子Rh因子不合。
(4)高危妊娠，如胎儿窘迫、先兆流产及孕期各种中毒性疾病等。
(5)其它原因如孕期糖尿病、肾炎、腹部X线照射等均可导致先天性聋的发生。除上述常见病因外，现仍有许多非遗传性先天性感音神经性聋病因不明[13]。
, 百拇医药 2 内耳自身免疫与感音神经性聋
正常机体存在多种自身抗体，与体内自身抗原相互作用而构成广泛的动态网络，起着维持机体自我稳定的作用，但当其质和量表现异常，自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原和细胞，使其产生病理改变和功能障碍时，就形成自身免疫病(AD)[14]。许多自身免疫病的患者体内可测出多种自身抗体。如系统性红斑狼疮(SLE)患者体内主要是抗核抗体，它能攻击变性或受损伤的细胞使细胞核染色质丧失，呈均匀肿胀，挤出细胞体，形成狼疮细胞[15]。另外SLE患者体内还有抗核苷酸抗体、抗核糖蛋白抗体、抗红细胞抗体、抗白细胞抗体、抗血小板抗体等。在特发性血小板减少性紫癜患者体内可检测到抗血小板表面相关免疫球蛋白抗体、抗血小板抗体、抗磷脂抗体、抗核抗体等。自身抗体的性质是免疫球蛋白，主要为IgG，其次为IgA或IgM。许多自身免疫性疾病如SLE、类风湿性关节炎、W氏肉芽肿、C氏综合征等患者，均可伴有感音神经性聋。一些基础研究证实了内耳并非免疫“豁免”器官，它具有免疫防御系统所需要的解剖学组成。耳蜗部位的毛细血管是无孔毛细血管，主要参与血迷路屏障的构成。而内淋巴囊的毛细血管是有孔毛细血管，具滤过功能，体循环中的抗体可循此途径进入内耳。内淋巴囊(管)腔内和周围分布有多种免疫活性细胞，包括巨噬细胞、G淋巴细胞和IgG、IgA、IgM免疫球蛋白结合细胞等，并可检测出各种免疫球蛋白及其分泌片等体液免疫成分。
, 百拇医药
内耳具有针对特异性抗原发生局部免疫反应的能力，在实验性自身免疫性聋的研究中，用同种或异种粗制内耳抗原或Ⅱ型胶原蛋白抗原在动物全身和(或)内淋巴囊局部免疫后，动物可出现明显的听觉或前庭功能障碍以及内耳免疫病理损伤，如螺旋神经节变性、内淋巴积水、内淋巴囊(管)腔内及周围免疫活性细胞浸润，并可发现内淋巴管、蜗轴和血管纹的血管周围有IgG和补体C3等成分的免疫复合物沉积。在ASHL的病人和动物模型的血清中均可检测到抗内耳成分的自身抗体和特异性细胞免疫反应，并且用体液和细胞转移免疫的方法可诱导出ASHL，故而提示体循环的针对内耳组织的特异性免疫活性成分可到达和聚集于内耳局部，进一步造成内耳自身免疫性病理损伤和生理功能障碍。因此可以推测，患ASHL的孕母体内针对内耳成分的自身抗体或其它免疫物质可以通过胎盘，以体液或细胞转移免疫的方式作用于胎儿，在胎儿内耳组织局部产生免疫反应和炎性病理损伤。
3 母体与胎儿间的抗体转运
胎儿血与母体血在胎盘内进行物质交换所通过的结构称胎盘屏障或胎盘膜。早期胎盘屏障由胎盘合体滋养层细胞、胎盘细胞滋养层及基膜的绒毛内薄层结缔组织、绒毛内毛细血管内皮细胞和基膜等构成。人胚20周后，由于滋养层细胞部分退化，不再成一连续的细胞，绒毛内结缔组织也相对减少，绒毛毛细血管增多、增粗，使毛细血管内皮和合体滋养层很贴近，胎盘屏障逐渐变薄。妊娠后期母体血与胎儿之间只隔合体滋养层、血管内皮及两者间的基膜，其厚度仅2μm，故通透性很强。IgG是唯一能通过胎盘屏障的免疫球蛋白。IgG4个亚类，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4均能通过胎盘。正常胎儿只合成微量IgG，其体内的IgG主要来源于母体。IgG经胎盘转运是一种主动过程，即胎盘母体一侧的滋养层细胞能摄取各类血浆蛋白，但其吞饮泡内只有IgGFc受体而无其他类别的IgG受体。与受体结合的IgG得以避免被酶分解，进而通过细胞的外排作用分泌到胎盘的胎儿侧，进入胎儿循环。其经胎盘的量与胎龄呈正相关，在妊娠4个月时胎儿血清中IgG浓度是母体血清中的5%～8%，而妊娠6个月时胎儿血清中的浓度几乎与母体中的一样。
, http://www.100md.com
4 妊娠合并AD的相关研究
许多妊娠合并AD的研究发现，母体内产生的IgG类自身抗体可通过胎盘途径进入胎儿循环，在胎儿及新生儿体内可检测到经胎盘途径转运的相应抗体，这些抗体可对胎儿及新生儿产生一定的影响。据王军等报道，先天性甲亢最初见于母亲患Grave病的婴儿，母体的抗甲状腺自身抗体经胎盘转运至胎儿，引起胎儿及新生儿甲亢，笔者称之为自身免疫性先天性甲亢(ACH)。在特发性血小板减少性紫癜母亲，其抗血小板抗体进入胎儿体内能引起新生儿中等程度或严重的血小板减少性紫癜。王凤芝等分析认为，新生儿红斑综合征主要出现于母亲患有SLE、干燥综合征、风湿病伴抗La(或抗Ra)抗体阳性，表现为先天性传导阻滞、一过性皮肤红斑、血小板减少、肝脏或其他损害。谢鼎华等也认为，母体产生的自身抗体转运至胎儿循环在诊断新生儿SLE时具有重要价值。这些体液自身免疫的发现提供了评价抗RaLa复合物自身抗体的病原性的惟一可能性。袁晓辉等研究了Ⅰ型糖尿病相关的自身抗体在妊娠时经胎盘进入胎儿循环的模式，试图寻求诱导新生儿β-细胞自我免疫的可能信号。在他们的研究中，近30%的母亲在妊娠早期有抗胰岛的自身抗体，BBM有抗谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)，54%有LA-2蛋白(LA-2A)抗体，而正常母亲相应的出现频率依次为5.2%、5.2%和5.3%。1/3的婴儿胰岛细胞抗体阳性，5.0%GADA阳性，51%LA-L2阳性，而正常儿童依次为6%和2%。, 百拇医药(黄跃 张勉)
【关键词】先天性；感音神经性聋，自身免疫病；内耳自身免疫
耳聋作为当今残疾人的首要致残原因，已引起国内外的广泛关注[1]。近年来，随着国民医疗条件的日益改善和医疗水平的不断提高，致聋病因的构成比已发生了极大的变化，以往曾作为导致听觉功能障碍主要原因的感染性疾病(化脓性中耳乳突炎等)的发病率明显下降，而内耳、蜗神经性、中枢性病变致聋以及先天性聋等由于目前尚缺乏有效的治疗方法，对其的研究和探索工作越来越显得重要[2]。自从通过对感音神经性聋患者的观察，首次提出自身免疫性感音性神经性聋(ASHL)的病名后，许多学者就有关内耳免疫学基础、内耳自身免疫以及自身免疫性感音神经性聋的临床特征、发病机制、免疫检测技术等方面进行了大量研究，对该病有了进一步的认识[3]。作为目前极少数可以有效治疗的感音神经性聋之一，对其的探索和研究工作具有重要的临床意义。根据欧阳小梅等[4]的报道，自身免疫因素是儿童非遗传性感音神经性聋的主要病因之一，其他学者亦报道了部分儿童ASHL病例[5]。冯晓辉等[6]观察了22例1.5～22.2岁的感音神经性聋的患儿，4例淋巴转化试验呈阳性，提示了该病与自身免疫性因素的相关性。还有学者[7]认为儿童自身免疫性感音性聋的发生率较我们目前设想的要高，只是目前还缺乏高效、特异性的诊断方法。但是，相关学者均未针对非遗传性先天性感音神经性聋(CSHL)与
, 百拇医药
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内耳自身免疫之间的病因学相关性，如患儿出生时的免疫状况及患儿母亲的免疫状况等作进一步深入研究[8]。
1先天性感音神经性聋(CSHL)
先天性聋依据耳聋的损伤部位主要分为FMN、先天性传导性聋和先天性混合性聋，其中多数FMN患者目前尚缺乏有效的治疗方法[9]。据统计，先天性聋占我国新生儿的1.5%～3%,其中FMN占了很大的比例[10]。FMN可分为遗传性的与非遗传性的。
1.1遗传性先天性感音神经性聋(CSHL)目前遗传性先天性感音神经性聋(CSHL)领域的研究主要涉及分子生物学方面，尤其是耳聋相关基因如26基因、PDS基因、MY07A基因等，及伴发于其他遗传性疾病的耳聋如U氏综合征、J氏综合征、P氏综合征、脑积水、进行性肌营养不良、KDT(角膜炎—干皮病—耳聋)综合征等方面的研究[11]。
, 百拇医药
1.2非遗传性先天性感音神经性聋(NSHL)非遗传性先天性感音神经性聋(NSHL)主要涉及以下几方面病因：
(1)妊娠期病原微生物感染。目前发现可引起的有巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、弓形体病毒等病毒，以及致病菌如引起先天性梅毒的梅毒螺旋体等[12]。
(2)母妊娠期应用耳毒性药物如氨基醣苷类抗生素、奎宁类及阿司匹林类等。
(3)母子血型不合如母子Rh因子不合。
(4)高危妊娠，如胎儿窘迫、先兆流产及孕期各种中毒性疾病等。
(5)其它原因如孕期糖尿病、肾炎、腹部X线照射等均可导致先天性聋的发生。除上述常见病因外，现仍有许多非遗传性先天性感音神经性聋病因不明[13]。
, 百拇医药 2 内耳自身免疫与感音神经性聋
正常机体存在多种自身抗体，与体内自身抗原相互作用而构成广泛的动态网络，起着维持机体自我稳定的作用，但当其质和量表现异常，自身抗体和(或)自身致敏淋巴细胞攻击自身靶抗原和细胞，使其产生病理改变和功能障碍时，就形成自身免疫病(AD)[14]。许多自身免疫病的患者体内可测出多种自身抗体。如系统性红斑狼疮(SLE)患者体内主要是抗核抗体，它能攻击变性或受损伤的细胞使细胞核染色质丧失，呈均匀肿胀，挤出细胞体，形成狼疮细胞[15]。另外SLE患者体内还有抗核苷酸抗体、抗核糖蛋白抗体、抗红细胞抗体、抗白细胞抗体、抗血小板抗体等。在特发性血小板减少性紫癜患者体内可检测到抗血小板表面相关免疫球蛋白抗体、抗血小板抗体、抗磷脂抗体、抗核抗体等。自身抗体的性质是免疫球蛋白，主要为IgG，其次为IgA或IgM。许多自身免疫性疾病如SLE、类风湿性关节炎、W氏肉芽肿、C氏综合征等患者，均可伴有感音神经性聋。一些基础研究证实了内耳并非免疫“豁免”器官，它具有免疫防御系统所需要的解剖学组成。耳蜗部位的毛细血管是无孔毛细血管，主要参与血迷路屏障的构成。而内淋巴囊的毛细血管是有孔毛细血管，具滤过功能，体循环中的抗体可循此途径进入内耳。内淋巴囊(管)腔内和周围分布有多种免疫活性细胞，包括巨噬细胞、G淋巴细胞和IgG、IgA、IgM免疫球蛋白结合细胞等，并可检测出各种免疫球蛋白及其分泌片等体液免疫成分。
, 百拇医药
内耳具有针对特异性抗原发生局部免疫反应的能力，在实验性自身免疫性聋的研究中，用同种或异种粗制内耳抗原或Ⅱ型胶原蛋白抗原在动物全身和(或)内淋巴囊局部免疫后，动物可出现明显的听觉或前庭功能障碍以及内耳免疫病理损伤，如螺旋神经节变性、内淋巴积水、内淋巴囊(管)腔内及周围免疫活性细胞浸润，并可发现内淋巴管、蜗轴和血管纹的血管周围有IgG和补体C3等成分的免疫复合物沉积。在ASHL的病人和动物模型的血清中均可检测到抗内耳成分的自身抗体和特异性细胞免疫反应，并且用体液和细胞转移免疫的方法可诱导出ASHL，故而提示体循环的针对内耳组织的特异性免疫活性成分可到达和聚集于内耳局部，进一步造成内耳自身免疫性病理损伤和生理功能障碍。因此可以推测，患ASHL的孕母体内针对内耳成分的自身抗体或其它免疫物质可以通过胎盘，以体液或细胞转移免疫的方式作用于胎儿，在胎儿内耳组织局部产生免疫反应和炎性病理损伤。
3 母体与胎儿间的抗体转运
胎儿血与母体血在胎盘内进行物质交换所通过的结构称胎盘屏障或胎盘膜。早期胎盘屏障由胎盘合体滋养层细胞、胎盘细胞滋养层及基膜的绒毛内薄层结缔组织、绒毛内毛细血管内皮细胞和基膜等构成。人胚20周后，由于滋养层细胞部分退化，不再成一连续的细胞，绒毛内结缔组织也相对减少，绒毛毛细血管增多、增粗，使毛细血管内皮和合体滋养层很贴近，胎盘屏障逐渐变薄。妊娠后期母体血与胎儿之间只隔合体滋养层、血管内皮及两者间的基膜，其厚度仅2μm，故通透性很强。IgG是唯一能通过胎盘屏障的免疫球蛋白。IgG4个亚类，即IgG1、IgG2、IgG3和IgG4均能通过胎盘。正常胎儿只合成微量IgG，其体内的IgG主要来源于母体。IgG经胎盘转运是一种主动过程，即胎盘母体一侧的滋养层细胞能摄取各类血浆蛋白，但其吞饮泡内只有IgGFc受体而无其他类别的IgG受体。与受体结合的IgG得以避免被酶分解，进而通过细胞的外排作用分泌到胎盘的胎儿侧，进入胎儿循环。其经胎盘的量与胎龄呈正相关，在妊娠4个月时胎儿血清中IgG浓度是母体血清中的5%～8%，而妊娠6个月时胎儿血清中的浓度几乎与母体中的一样。
, http://www.100md.com
4 妊娠合并AD的相关研究
许多妊娠合并AD的研究发现，母体内产生的IgG类自身抗体可通过胎盘途径进入胎儿循环，在胎儿及新生儿体内可检测到经胎盘途径转运的相应抗体，这些抗体可对胎儿及新生儿产生一定的影响。据王军等报道，先天性甲亢最初见于母亲患Grave病的婴儿，母体的抗甲状腺自身抗体经胎盘转运至胎儿，引起胎儿及新生儿甲亢，笔者称之为自身免疫性先天性甲亢(ACH)。在特发性血小板减少性紫癜母亲，其抗血小板抗体进入胎儿体内能引起新生儿中等程度或严重的血小板减少性紫癜。王凤芝等分析认为，新生儿红斑综合征主要出现于母亲患有SLE、干燥综合征、风湿病伴抗La(或抗Ra)抗体阳性，表现为先天性传导阻滞、一过性皮肤红斑、血小板减少、肝脏或其他损害。谢鼎华等也认为，母体产生的自身抗体转运至胎儿循环在诊断新生儿SLE时具有重要价值。这些体液自身免疫的发现提供了评价抗RaLa复合物自身抗体的病原性的惟一可能性。袁晓辉等研究了Ⅰ型糖尿病相关的自身抗体在妊娠时经胎盘进入胎儿循环的模式，试图寻求诱导新生儿β-细胞自我免疫的可能信号。在他们的研究中，近30%的母亲在妊娠早期有抗胰岛的自身抗体，BBM有抗谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)，54%有LA-2蛋白(LA-2A)抗体，而正常母亲相应的出现频率依次为5.2%、5.2%和5.3%。1/3的婴儿胰岛细胞抗体阳性，5.0%GADA阳性，51%LA-L2阳性，而正常儿童依次为6%和2%。, 百拇医药(黄跃 张勉)