子宫内膜癌术后应用孕激素治疗的疗效探讨
摘要：目的：探讨孕激素受体阳性的内膜癌患者经孕激素治疗后,是否影响其转归和预后；方法：将讨孕激素受体阳性的子宫内膜癌术后患者分为孕激素治疗组34例和对照组39例，治疗组病人手术后每天口服甲羟孕酮250毫克，连续服用6个月，对照组未采取任何治疗。两组患者随访观察2年，进行回顾性分析，了解孕激素治疗对子宫内膜癌患者预后的影响；结果：治疗组和对照组患者手术后2年内各有2例和3例复发，复发率分别为5.9%和7.7% ，无显著统计学差异(P>0.05)；结论：术后孕激素辅助治疗对子宫内膜癌患者的影响不明显。子宫内膜癌患者除依其临床分期决定手术方式外，术后根据病变程度决定是否给与化疗或放疗而不必一定采用孕激素治疗。
关键词：子宫内膜癌 孕激素病理预后
子宫内膜癌占女性生殖系统常见恶性肿瘤的20% ～30% ，近年来发病率呈逐渐上升趋势。1988年国际妇产科联盟(FIGO)对子宫内膜癌的手术病理分期和治疗方案重新确定，手术是治疗本病的根本，不同病人术后辅以放疗、化疗或激素治疗将有助于改善患者的预后和生存质量[1]，但目前对手术后孕激素辅助治疗是否有效还存在争议。为评价孕激素治疗对手术后子宫内膜癌患者预后的影响，我们对2009年6月至2011年9月手术治疗的子宫内膜癌患者73例进行术后孕激素治疗的随访观察，将孕激素治疗组和未服用孕激素的对照组进行比较。
, http://www.100md.com
1 资料和方法
选取2009年6月至2011年9月广州市妇女儿童医疗中心及广东省人民医院妇科收治的子宫内膜癌患者73例进行回顾性分析，所有病人均行手术治疗，手术后服用孕激素治疗组34例(46.6%)，未服用孕激素对照组39例( 53.4%)。手术病理分期按文献[2]孕激素治疗组Ia期17例，Ib期9例,Ic期8例，对照组Ia期19例、Ib期11例，Ic期9例，两组患者从年龄，病理类型，分期，肿瘤分化程度，孕激素受体等方面进行分析，统计学均无显著差异，具有可比性。
治疗组的患者术后给予高效孕激素治疗，使用药物为醋酸甲羟孕酮(MPA)每日一片口服(250mg)，接受孕激素治疗的时间为6个月，对照组不采取任何措施。治疗组和对照组均通过电话、门诊等方式对患者进行随访，随访时间为2年，采用SPSS 10.0软件进行检验。
2 结果
, 百拇医药
2.1 孕激素治疗对患者预后的影响
自手术后至随访结束为止，孕激素治疗组肿瘤复发患者为2例(5.9%)，初诊至复发的时间平均为(20±4)个月，对照组复发3例(7.7%)，初诊至复发的时间平均为(18±5)个月，两组比较差异无统计学意义(P>0.05).
2.2 孕激素治疗的副作用
孕激素治疗后有1例患者出现较严重肝功异常，5例患者体重明显增加(5～12 kg)，均在停药后症状消失，系可逆改变，无明显血栓栓塞性疾病或心、肾功能损害及其他副作用发生。
3 讨论
自从Kinster[3]将孕激素用于治疗子宫内膜增生及癌前病变，孕激素在子宫内膜过度增生的治疗中已得到广泛应用。目前，子宫内膜癌的首选治疗是手术治疗，孕激素辅助治疗主要应用于无法耐受手术的晚期子宫内膜癌和要求保留生育能力的子宫内膜癌患者，并得到较好的临床效果。尽管孕激素治疗对上述子宫内膜癌患者的疗效已经得到公认，但关于子宫内膜癌患者手术后常规辅助孕激素治疗是否有效国际上还存在争议，国内尚缺乏这方面的研究报道。De Palo等[4]的1项关于Ⅰ期子宫内膜癌的多中心研究评估了醋酸甲羟孕酮(MPA)手术后辅助治疗的有效性，结果发现，辅助孕激素治疗并不能提高治愈率，这与我们的研究结果相似。
, 百拇医药
3.1 孕激素治疗子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌的机制
关于孕激素治疗子宫内膜癌的机制，随着分子细胞学的发展研究发现孕激素具有抑制肿瘤细胞增殖、调节细胞基因表达、抑制肿瘤细胞侵袭等作用，Dai等[5]利用孕激素作用于转化PR基因的Hec50co细胞(一种分化很差的子宫内膜癌细胞，本身缺乏PR和ER)后，可诱导细胞周期素P21和P27产生，使细胞停滞于G1期，且使细胞丧失侵袭性，形态学上向分化程度高、分泌相转化，使DNA复制中止从而加速细胞老化。但在本研究中，手术已将病变的子宫及子宫内膜切除，盆腔冲洗液癌细胞检查阴性，故手术后应用孕激素治疗组相比未用孕激素治疗的对照组，随访结果显示两组病人的预后相似，统计学处理无差异，孕激素治疗对改善术后病人的复发率效果并不显著。
3.2 孕激素治疗子宫内膜癌的影响因素
3.2.1 用药剂量
, 百拇医药
对于晚期和复发的子宫内膜癌，美国妇科肿瘤研究组(GOG)曾进行大规模多中心随机对照Ⅲ 期临床研究，299例可测量病灶的晚期或复发子宫内膜癌病人随机地接受MPA 200mg/d(低剂量)或1000ms/d(大剂量)口服，在接受低剂量的145例病人中，总有效率为25%(病情完全缓解25例，病情部分缓解11例)，154例接受大剂量的患者中，总有效率为15%(病情完全缓解14例，病情部分缓解10例)，应用低剂量和大剂量患者肿瘤无进展生存时间中位数分别为3.2个月和2.5个月，生存时间中位数分别为11.1个月和7.0个月。通过上述研究看出，剂量越大效果不一定越好。本研究中患者应用MPA250 mg/d的方案，与国外的中等剂量相似，因未用其它剂量治疗，无法比较不同剂量间疗效是否有差异，有待进一步研究。
3.2.2用药时间
对于孕激素治疗时间迄今还没有一个明确的定论，一般认为使用孕激素治疗时间为半年至2年。本研究中使用孕激素治疗时间为半年，随访患者的预后与复发情况与未服用孕激素治疗的患者无显著性差异。因本研究用药时间为半年，以后的后续研究可将用药时间延长至1年或2年，与国外文献相似，对研究结果更有说服力。
, 百拇医药
3.2.3 细胞分化程度
Chambers等的研究曾显示,孕激素受体PR的阳性表达率与临床病理分期有关,早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者中,无肌层浸润者其表达率可达68. 4%,而肌层浸润>1/2者,其表达率仅为44%。Miyamoto等用免疫组化对141例子宫内膜癌分析发现分化高者PR表达高,同时发现PR阴性表达患者较PR阳性患者预后差,对PR与临床病理特征的关系进行了研究。PR阳性表达率与病理分级呈正相关,而与临床分期呈负相关,差异有统计学意义(P<0. 05);与淋巴结转移,肌层浸润以及年龄无关(可能与本文病例数较少有关)。
3.3 孕激素治疗子宫内膜癌的副作用
美国GOG的研究认为，孕激素治疗副作用较少，最常见为血栓性静脉炎(5%)，另有水肿、贫血等，4例(1%)发生了肺栓塞。所以在治疗过程中应警惕血栓形成或栓塞的发生。也有研究指出，长期使用孕激素会引起良性脑膜瘤的生长。本研究中除可逆性肝功损害及体重增加外，无明显血栓栓塞性疾病或其他副作用发生。
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4 结论
本研究通过对子宫内膜癌患者手术后辅助孕激素治疗的观察认为，理论上高效孕激素对子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌有明显的治疗作用，但对已行手术切除子宫附件及盆腔淋巴结清扫的患者术后服用孕激素治疗不能降低复发风险，随访结果显示治疗组和对照组复发率无明显差异。因此我们认为，尚不能确定子宫内膜癌患者术后辅助应用孕激素治疗有助于改善患者的预后，然而由于时间及病例的限制，本研究所纳入的样本数量有限，结论仍需进一步论证。
参考文献:
[1] 曹泽毅.中华妇产科学第2版[M].北京：人民卫生出版社，2004，2130-9.
[2] Jemal A，Murray T，Ward E，et a1.Cancer statistics，2005[J].CA Cancer Jain，2005，55(1)：10-30.
, http://www.100md.com
[3] Kinster RW.Histological effects of progestins on hyperplasia and carcinoma in situ of the endometrium[J].Cancer，1959，12：1106-1122.
[4] De Palo G, Mangioni C,Periti P,et al.Treatment of FIGO (1971) stagⅠ endometrial carcinoma with intensive surgery radiotherapy and hormonotherapy according to pathological prognostic groups. Long-term results of a randomized multicentre study.Eur J Cancer,1993,29A:1133-1140.
[5]Dai D，Wolf DM ，Litman ES，et a1.Progesterone inhibits human endometrial cancer cell growth and invasiveness：down-regulation of cellular adhesion molecules through progesterone B receptors .Cancer Res，2002，62(3)：881-886., http://www.100md.com(张伟强 翁廷松 杨钟莉)
关键词：子宫内膜癌 孕激素病理预后
子宫内膜癌占女性生殖系统常见恶性肿瘤的20% ～30% ，近年来发病率呈逐渐上升趋势。1988年国际妇产科联盟(FIGO)对子宫内膜癌的手术病理分期和治疗方案重新确定，手术是治疗本病的根本，不同病人术后辅以放疗、化疗或激素治疗将有助于改善患者的预后和生存质量[1]，但目前对手术后孕激素辅助治疗是否有效还存在争议。为评价孕激素治疗对手术后子宫内膜癌患者预后的影响，我们对2009年6月至2011年9月手术治疗的子宫内膜癌患者73例进行术后孕激素治疗的随访观察，将孕激素治疗组和未服用孕激素的对照组进行比较。
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1 资料和方法
选取2009年6月至2011年9月广州市妇女儿童医疗中心及广东省人民医院妇科收治的子宫内膜癌患者73例进行回顾性分析，所有病人均行手术治疗，手术后服用孕激素治疗组34例(46.6%)，未服用孕激素对照组39例( 53.4%)。手术病理分期按文献[2]孕激素治疗组Ia期17例，Ib期9例,Ic期8例，对照组Ia期19例、Ib期11例，Ic期9例，两组患者从年龄，病理类型，分期，肿瘤分化程度，孕激素受体等方面进行分析，统计学均无显著差异，具有可比性。
治疗组的患者术后给予高效孕激素治疗，使用药物为醋酸甲羟孕酮(MPA)每日一片口服(250mg)，接受孕激素治疗的时间为6个月，对照组不采取任何措施。治疗组和对照组均通过电话、门诊等方式对患者进行随访，随访时间为2年，采用SPSS 10.0软件进行检验。
2 结果
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2.1 孕激素治疗对患者预后的影响
自手术后至随访结束为止，孕激素治疗组肿瘤复发患者为2例(5.9%)，初诊至复发的时间平均为(20±4)个月，对照组复发3例(7.7%)，初诊至复发的时间平均为(18±5)个月，两组比较差异无统计学意义(P>0.05).
2.2 孕激素治疗的副作用
孕激素治疗后有1例患者出现较严重肝功异常，5例患者体重明显增加(5～12 kg)，均在停药后症状消失，系可逆改变，无明显血栓栓塞性疾病或心、肾功能损害及其他副作用发生。
3 讨论
自从Kinster[3]将孕激素用于治疗子宫内膜增生及癌前病变，孕激素在子宫内膜过度增生的治疗中已得到广泛应用。目前，子宫内膜癌的首选治疗是手术治疗，孕激素辅助治疗主要应用于无法耐受手术的晚期子宫内膜癌和要求保留生育能力的子宫内膜癌患者，并得到较好的临床效果。尽管孕激素治疗对上述子宫内膜癌患者的疗效已经得到公认，但关于子宫内膜癌患者手术后常规辅助孕激素治疗是否有效国际上还存在争议，国内尚缺乏这方面的研究报道。De Palo等[4]的1项关于Ⅰ期子宫内膜癌的多中心研究评估了醋酸甲羟孕酮(MPA)手术后辅助治疗的有效性，结果发现，辅助孕激素治疗并不能提高治愈率，这与我们的研究结果相似。
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3.1 孕激素治疗子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌的机制
关于孕激素治疗子宫内膜癌的机制，随着分子细胞学的发展研究发现孕激素具有抑制肿瘤细胞增殖、调节细胞基因表达、抑制肿瘤细胞侵袭等作用，Dai等[5]利用孕激素作用于转化PR基因的Hec50co细胞(一种分化很差的子宫内膜癌细胞，本身缺乏PR和ER)后，可诱导细胞周期素P21和P27产生，使细胞停滞于G1期，且使细胞丧失侵袭性，形态学上向分化程度高、分泌相转化，使DNA复制中止从而加速细胞老化。但在本研究中，手术已将病变的子宫及子宫内膜切除，盆腔冲洗液癌细胞检查阴性，故手术后应用孕激素治疗组相比未用孕激素治疗的对照组，随访结果显示两组病人的预后相似，统计学处理无差异，孕激素治疗对改善术后病人的复发率效果并不显著。
3.2 孕激素治疗子宫内膜癌的影响因素
3.2.1 用药剂量
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对于晚期和复发的子宫内膜癌，美国妇科肿瘤研究组(GOG)曾进行大规模多中心随机对照Ⅲ 期临床研究，299例可测量病灶的晚期或复发子宫内膜癌病人随机地接受MPA 200mg/d(低剂量)或1000ms/d(大剂量)口服，在接受低剂量的145例病人中，总有效率为25%(病情完全缓解25例，病情部分缓解11例)，154例接受大剂量的患者中，总有效率为15%(病情完全缓解14例，病情部分缓解10例)，应用低剂量和大剂量患者肿瘤无进展生存时间中位数分别为3.2个月和2.5个月，生存时间中位数分别为11.1个月和7.0个月。通过上述研究看出，剂量越大效果不一定越好。本研究中患者应用MPA250 mg/d的方案，与国外的中等剂量相似，因未用其它剂量治疗，无法比较不同剂量间疗效是否有差异，有待进一步研究。
3.2.2用药时间
对于孕激素治疗时间迄今还没有一个明确的定论，一般认为使用孕激素治疗时间为半年至2年。本研究中使用孕激素治疗时间为半年，随访患者的预后与复发情况与未服用孕激素治疗的患者无显著性差异。因本研究用药时间为半年，以后的后续研究可将用药时间延长至1年或2年，与国外文献相似，对研究结果更有说服力。
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3.2.3 细胞分化程度
Chambers等的研究曾显示,孕激素受体PR的阳性表达率与临床病理分期有关,早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者中,无肌层浸润者其表达率可达68. 4%,而肌层浸润>1/2者,其表达率仅为44%。Miyamoto等用免疫组化对141例子宫内膜癌分析发现分化高者PR表达高,同时发现PR阴性表达患者较PR阳性患者预后差,对PR与临床病理特征的关系进行了研究。PR阳性表达率与病理分级呈正相关,而与临床分期呈负相关,差异有统计学意义(P<0. 05);与淋巴结转移,肌层浸润以及年龄无关(可能与本文病例数较少有关)。
3.3 孕激素治疗子宫内膜癌的副作用
美国GOG的研究认为，孕激素治疗副作用较少，最常见为血栓性静脉炎(5%)，另有水肿、贫血等，4例(1%)发生了肺栓塞。所以在治疗过程中应警惕血栓形成或栓塞的发生。也有研究指出，长期使用孕激素会引起良性脑膜瘤的生长。本研究中除可逆性肝功损害及体重增加外，无明显血栓栓塞性疾病或其他副作用发生。
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4 结论
本研究通过对子宫内膜癌患者手术后辅助孕激素治疗的观察认为，理论上高效孕激素对子宫内膜不典型增生和子宫内膜癌有明显的治疗作用，但对已行手术切除子宫附件及盆腔淋巴结清扫的患者术后服用孕激素治疗不能降低复发风险，随访结果显示治疗组和对照组复发率无明显差异。因此我们认为，尚不能确定子宫内膜癌患者术后辅助应用孕激素治疗有助于改善患者的预后，然而由于时间及病例的限制，本研究所纳入的样本数量有限，结论仍需进一步论证。
参考文献:
[1] 曹泽毅.中华妇产科学第2版[M].北京：人民卫生出版社，2004，2130-9.
[2] Jemal A，Murray T，Ward E，et a1.Cancer statistics，2005[J].CA Cancer Jain，2005，55(1)：10-30.
, http://www.100md.com
[3] Kinster RW.Histological effects of progestins on hyperplasia and carcinoma in situ of the endometrium[J].Cancer，1959，12：1106-1122.
[4] De Palo G, Mangioni C,Periti P,et al.Treatment of FIGO (1971) stagⅠ endometrial carcinoma with intensive surgery radiotherapy and hormonotherapy according to pathological prognostic groups. Long-term results of a randomized multicentre study.Eur J Cancer,1993,29A:1133-1140.
[5]Dai D，Wolf DM ，Litman ES，et a1.Progesterone inhibits human endometrial cancer cell growth and invasiveness：down-regulation of cellular adhesion molecules through progesterone B receptors .Cancer Res，2002，62(3)：881-886., http://www.100md.com(张伟强 翁廷松 杨钟莉)
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