急性缺血性脑卒中动脉溶栓治疗研究现状(2)
一直以来对于UK跟rt-PA的使用剂量跟方法各家报道不一。而在目前认为，当rt-PA的剂量小于0.95mg/kg时并发严重实质性脑出血的危险性降低。第四版神经病学讲到，UK在我国应用广泛，常用的剂量25~100万U加入生理盐水中静滴30min~2h滴完[7]。介入放射学会推荐的动脉溶栓药物剂量[5]：动脉内溶栓的rtPA：如果血管造影时发现血管闭塞，团注1.5mgrtPA进入血块，超选择的灌注rtPA1.5mg?h-1，最大灌注剂量至发病后8h或无论何时开始，灌注3h；动脉内尿激酶(UK)：如果血管闭塞，团注尿激酶0.25×106μ进入血块，超选择灌注1×106μ?h-1；最大灌注达发病后8h或无论何时开始，灌注3h；标准肝素剂量，开始团注2000μ，500μ?h-1。血栓的组成包括多种成分:血小板、凝血酶和纤维蛋白。而我们常用的溶栓药物如UK主要是作用于纤维蛋白网，这就对于有些富含血小板的栓子不能发挥作用，而体内纤溶抑制体系的存在也阻碍了溶栓药物的疗效。为了解决上述问题，现在已研究出第三代溶栓药物，它们具有半衰期长，对血浆中蛋白水解酶的抵抗力强 ,对纤维蛋白原选择性更高等特点，第 三代溶栓药主要包括[8]: ① 抗体靶向溶栓药(如抗纤维蛋白抗体靶向溶栓药),抗血小板膜Ⅱb、Ⅲa受体靶向溶栓药)。②阿太普酶 (alteplase)与尿激酶原的突变体、变异体或复合物。③从动物或细菌中提取的新物质(如葡激酶, staphylokinase, SAK)。但是目前其还处于实验阶段未用于临床。
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4 动脉溶栓的临床疗效
PROACTII(prolyseinAeuteCerebralThormboembolism)试验[9]要求在发病6小时以内开始治疗，禁止使用机械破碎的方法，并排除了MCA供血区缺血性病变超过33%的病人，溶栓后造影显示r-proUK组血管再通率为66%，显著高于对照组的18%(p<0.001);在治疗24小时以内发生的导致神经功能恶化的颅内出血率分别为10%和2%;在90天时mRs评分(改良的Rankin指数<2的病人分别为40%和25%(p=0.04)，致死率没有明显差异。因此，最后的结论总体上是肯定了动脉溶栓的疗效。wehcesl等[10]对PROACTll的资料进行了重新的分析，他们按照不同的危险因素把研究人群分成亚组，发现重新统计的结果比当时的更好:ORs(dedsratios)=2.49(p=0.022)(原来ORs=2.13)。
与静脉溶栓相比动脉溶栓药物剂量使用相对较少，局部药物浓度高，全身反应小，而且可运用于全身溶栓禁记症的病人；动脉溶栓的治疗时间窗可以适当的延长；动脉溶栓有更高的血管再通率，明显改善了患者预后。
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5 动脉溶栓的并发症
5.1脑出血
溶栓治疗主要的并发症为脑出血,其发生的可能因素：(1)血流再灌注造成微血管损伤；(2)延迟溶栓，特别是超过6 h；(3)溶栓药物剂量过大；(4)伴有高血压，特别是舒张压和平均动脉压增高；(5)CT检查有脑水肿或占位效应；(6)肝素抗凝治疗加重出血倾向；(7)溶栓时间过长；(8)介入溶栓导丝损伤血管。在并发的脑出血中大部分为无症状灶性脑出血，其CT主要表现为低密度梗塞灶内有斑点状高密度出血灶，而形成一种混杂密度改变，此种脑出血不会引起意识障碍.偏袒.失语.四肢肌力下降等症状加重，且出血灶可以在短期内吸收。而症状性脑出血，上述症状明显加重，经常短期内恶化，其CT主要表现为大面积梗塞灶内出血，出血量超过20ml，愈后差，出血部位大部分建于大脑中动脉供血区域，部分患者有高血压动脉硬化或糖尿病基础，豆纹动脉容易受到损伤出血。
5.2 再灌注损伤
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临床实验跟研究表明闭塞的脑血管经溶栓治疗再通后，在短时间内，其神经功能缺损的体征和形态改变有时会有所加重，形成脑缺血的再灌注损伤，目前认为，自由基代谢异常是这种损伤的主要原因。在血液再通后，缺血组织恢复血液供应，但这些脑组织的氧利用率低，致使氧自由基在该组织内积累，损伤周围可以挽救的组织，而微血管通透性的改变，细胞外钙离子的快速内流，造成钙超载，加剧脑水肿。为了减少再灌注损伤，达到早期治疗的目的，早期血管再通有着重大的意义。有报道表明对于治疗前CT上有大片低密度区，意识障碍较重的患者，其闭塞血管再通后不但容易并发出血，而且容易并发在灌溉损伤[11]。
5.3 血管再闭
指血管造影显示与溶栓相关的血管再溶栓治疗时狭窄程度逐渐加重至闭塞，或部分闭塞的血管早期开通后再次出现闭塞。机理可能是：①溶栓药物半减期短；②溶栓后可能伴机体凝血活性的增强。[12] Adnan.I.Qureshi等[13]的研究报告46例显示动脉内应用rt-PA溶栓治疗前期的早期再闭塞8例，再闭率为17%，这些患者经过再次药物或机械性溶栓或血管成形治疗，6例死亡，2例重残，均为初次溶栓后部分再通。这也表明血管再闭塞后再次开通的可能性很低，因为脑缺血的时间长，血流微循环的郁积也致使大多数患者的愈后差。血管壁粥样硬化及溶栓后残余狭窄的患者在溶栓后应用球囊扩张以及溶栓治疗中肝素化、溶栓后加入抗凝治疗等均可能会减少血管再闭塞的发生，在术后应用血小板糖蛋白抑制剂，也可以减少靶血管再闭塞[14]。
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6 动脉溶栓治疗的展望
总之，早期的动脉内溶栓是一种安全有效的治疗方法，它可以降低急性缺血性脑卒中的病死率.致残率，为患者提供了较好的预后。而溶栓治疗结合血栓清除术，血管支架植入术等血管内治疗为急性缺血性脑卒中患者的提供了一个良好的前景，而影像诊断技术的进一步发展可更加准确地筛选适宜溶栓的患者，为患者的治疗与诊断增加一个新的保障，我们相信随着导管技术，图像技术、机械血栓清物研究等的进步，我们将可以更快.更完全的血管再通，可以达到更好的疗效。总之，对于急性缺血性脑卒中的治疗我们要以动脉溶栓治疗为主，联合使用多种方法，尽早开通阻塞的脑血管，给病人提供一个较好的预后。
参考文献
[1] 张远锦.脑梗死的溶栓治疗新进展[J].中国综合临床,2003,19(5):388
[2] Qureshi Al，Kimrnai JF，Siddiqui AM，et al.Outcomes in acute Isehemic stroke patients withoutangiogrpahically documented arterial occlusion.JNeuroimaging, 2005，15(l):37一42
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[3] Astrup RH. Thresholds in cerebral ischemia: the ischemic penumbra[J]. Stroke,1981,14:723
[4] WadeS.Smith,. Pathophysiology of Focal Cerebral Ischemia: a Therapeutic Perspective[J]. J Vasc Interv Radiol，2004，15：512.
[5] M J B Stellmeyer. IR management of stroke[M]. SIR2004，2004:389~409.
[6] NINDSt一PA Srtoke Stuy Group.Tissue plasminogen activator for Acute ischemic stroke.N Engl J Med，1995，333(24):1581一1587., http://www.100md.com(姚茂能)
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4 动脉溶栓的临床疗效
PROACTII(prolyseinAeuteCerebralThormboembolism)试验[9]要求在发病6小时以内开始治疗，禁止使用机械破碎的方法，并排除了MCA供血区缺血性病变超过33%的病人，溶栓后造影显示r-proUK组血管再通率为66%，显著高于对照组的18%(p<0.001);在治疗24小时以内发生的导致神经功能恶化的颅内出血率分别为10%和2%;在90天时mRs评分(改良的Rankin指数<2的病人分别为40%和25%(p=0.04)，致死率没有明显差异。因此，最后的结论总体上是肯定了动脉溶栓的疗效。wehcesl等[10]对PROACTll的资料进行了重新的分析，他们按照不同的危险因素把研究人群分成亚组，发现重新统计的结果比当时的更好:ORs(dedsratios)=2.49(p=0.022)(原来ORs=2.13)。
与静脉溶栓相比动脉溶栓药物剂量使用相对较少，局部药物浓度高，全身反应小，而且可运用于全身溶栓禁记症的病人；动脉溶栓的治疗时间窗可以适当的延长；动脉溶栓有更高的血管再通率，明显改善了患者预后。
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5 动脉溶栓的并发症
5.1脑出血
溶栓治疗主要的并发症为脑出血,其发生的可能因素：(1)血流再灌注造成微血管损伤；(2)延迟溶栓，特别是超过6 h；(3)溶栓药物剂量过大；(4)伴有高血压，特别是舒张压和平均动脉压增高；(5)CT检查有脑水肿或占位效应；(6)肝素抗凝治疗加重出血倾向；(7)溶栓时间过长；(8)介入溶栓导丝损伤血管。在并发的脑出血中大部分为无症状灶性脑出血，其CT主要表现为低密度梗塞灶内有斑点状高密度出血灶，而形成一种混杂密度改变，此种脑出血不会引起意识障碍.偏袒.失语.四肢肌力下降等症状加重，且出血灶可以在短期内吸收。而症状性脑出血，上述症状明显加重，经常短期内恶化，其CT主要表现为大面积梗塞灶内出血，出血量超过20ml，愈后差，出血部位大部分建于大脑中动脉供血区域，部分患者有高血压动脉硬化或糖尿病基础，豆纹动脉容易受到损伤出血。
5.2 再灌注损伤
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临床实验跟研究表明闭塞的脑血管经溶栓治疗再通后，在短时间内，其神经功能缺损的体征和形态改变有时会有所加重，形成脑缺血的再灌注损伤，目前认为，自由基代谢异常是这种损伤的主要原因。在血液再通后，缺血组织恢复血液供应，但这些脑组织的氧利用率低，致使氧自由基在该组织内积累，损伤周围可以挽救的组织，而微血管通透性的改变，细胞外钙离子的快速内流，造成钙超载，加剧脑水肿。为了减少再灌注损伤，达到早期治疗的目的，早期血管再通有着重大的意义。有报道表明对于治疗前CT上有大片低密度区，意识障碍较重的患者，其闭塞血管再通后不但容易并发出血，而且容易并发在灌溉损伤[11]。
5.3 血管再闭
指血管造影显示与溶栓相关的血管再溶栓治疗时狭窄程度逐渐加重至闭塞，或部分闭塞的血管早期开通后再次出现闭塞。机理可能是：①溶栓药物半减期短；②溶栓后可能伴机体凝血活性的增强。[12] Adnan.I.Qureshi等[13]的研究报告46例显示动脉内应用rt-PA溶栓治疗前期的早期再闭塞8例，再闭率为17%，这些患者经过再次药物或机械性溶栓或血管成形治疗，6例死亡，2例重残，均为初次溶栓后部分再通。这也表明血管再闭塞后再次开通的可能性很低，因为脑缺血的时间长，血流微循环的郁积也致使大多数患者的愈后差。血管壁粥样硬化及溶栓后残余狭窄的患者在溶栓后应用球囊扩张以及溶栓治疗中肝素化、溶栓后加入抗凝治疗等均可能会减少血管再闭塞的发生，在术后应用血小板糖蛋白抑制剂，也可以减少靶血管再闭塞[14]。
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6 动脉溶栓治疗的展望
总之，早期的动脉内溶栓是一种安全有效的治疗方法，它可以降低急性缺血性脑卒中的病死率.致残率，为患者提供了较好的预后。而溶栓治疗结合血栓清除术，血管支架植入术等血管内治疗为急性缺血性脑卒中患者的提供了一个良好的前景，而影像诊断技术的进一步发展可更加准确地筛选适宜溶栓的患者，为患者的治疗与诊断增加一个新的保障，我们相信随着导管技术，图像技术、机械血栓清物研究等的进步，我们将可以更快.更完全的血管再通，可以达到更好的疗效。总之，对于急性缺血性脑卒中的治疗我们要以动脉溶栓治疗为主，联合使用多种方法，尽早开通阻塞的脑血管，给病人提供一个较好的预后。
参考文献
[1] 张远锦.脑梗死的溶栓治疗新进展[J].中国综合临床,2003,19(5):388
[2] Qureshi Al，Kimrnai JF，Siddiqui AM，et al.Outcomes in acute Isehemic stroke patients withoutangiogrpahically documented arterial occlusion.JNeuroimaging, 2005，15(l):37一42
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[3] Astrup RH. Thresholds in cerebral ischemia: the ischemic penumbra[J]. Stroke,1981,14:723
[4] WadeS.Smith,. Pathophysiology of Focal Cerebral Ischemia: a Therapeutic Perspective[J]. J Vasc Interv Radiol，2004，15：512.
[5] M J B Stellmeyer. IR management of stroke[M]. SIR2004，2004:389~409.
[6] NINDSt一PA Srtoke Stuy Group.Tissue plasminogen activator for Acute ischemic stroke.N Engl J Med，1995，333(24):1581一1587., http://www.100md.com(姚茂能)