脓毒症治疗的新进展(1)
【摘要】本综述的主旨是深入探讨脓毒症的发生机制、病症特点和新的治疗策略。总结文献中抗凝治疗、一氧化碳干预治疗、血液净化治疗、神经调节治疗、活化C蛋白和中西医结合的方法，使脓毒症的治疗更全面具体，便于临床查阅。
【关键词】脓毒症；病因病机；症状特点；治疗方法；
脓毒症是严重烧伤、外科手术后的严重并发症，可发展为重症脓毒症、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征，本病以发病率高、死亡率高、治疗费用高，成为急救医学危重病领域临床研究的热点。
脓毒症是一种综合征，与感染、免疫、凝血系统有关，病理生理过程复杂，随着对其发病机制的深入研究，防治也有很大进步。其综合治疗除包括早期液体复苏、抗生素支持治疗外，还加入了新的治疗策略，如连续性血液净化治疗、强化胰岛素治疗、活化蛋白C治疗等，笔者收集大量文献，将临床有效治疗方式进行整合、总结，综述如下：
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1脓毒症的病因病机
脓毒症发生的确切病理机制尚不明确，目前医学研究认为，其病机涉及炎症反应、神经系统、基因多态性、免疫系统及凝血功能等多方面，且各病机之间相互关联，影响脓毒症的发生、发展和预后。
1.1炎症反应和免疫系统：全身炎性感染后，引起局部、局限性全身、失控性全身、代偿性和免疫失控性炎性反应，引发机体抗炎反应，从受损组织周围发展到人体正常的应激反应，循序渐进的诱发脓毒症。抗炎反应也是人体的免疫抑制反应，是人体原发性反应。脓毒症主要特征是丧失迟发性变态反应、抗炎效应抑制。
1.2高迁移率族蛋白：因感染、创伤刺激免疫细胞将HMGB-1释放到胞外，与白介素、肿瘤坏死因子等相互诱生，释放的强度与剂量达到脓毒症的致病标准。
1.3内毒素移位：肠道的正常粘膜屏障被肠腔细菌、内毒素侵袭，导致肠粘膜屏障功能丧失、菌群异常，免疫功能抑制。内毒素移位导致外周血液循环和多脏器功能障碍诱发脓毒症。
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1.4基因多态性：因个体基因存在很大差异性，调控炎症反应、器官损害的作用也具有差异性，目前脓毒症涉及的免疫受体包括细胞因子多态性、炎症因子和内毒素受体的基因多态性、凝血因子的基因多态性。
1.5神经-内分泌-免疫网络：神经系统影响机体内分泌、免疫等多方面变化，产生应激激素、炎症介质，形成高代谢反应等病理过程，致HPA轴与SNS持久兴裔，不能对抗机体形成的应激反应而致病。
1.6凝血-炎症网络：脓毒症机体激活凝血系统，抑制纤溶系统和抗凝系统，导致凝血功能异常，形成广泛微血栓，发生DIC，从而加重病情。
1.7微循环和线粒体窘迫综合征：微循环异常是脓毒症发展的重要因素，局部缺血后，丙酮酸脱氧酶失活、体外细胞缺氧，诱导线粒体功能障碍，导致乳酸增加、脂质代谢酶活性下降，诱导线粒体凋亡[1]。
2脓毒症分型和特点和诊断
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(二)临床分型和特点
按是否有原发病分原发型脓毒症和继发性脓毒症；按是否有免疫反应分非特异性免疫型和特异性免疫型；按病情分脓毒症、脓毒性休克和严重脓毒症。
临床特点是体温不正常，可能持续超过38°C中高热，可能低于36°C正常体温，心率超过90次/分，呼吸频率超过20次/分，血气分析值PaC02低于32mmHg，血常规检查血白细胞计数超过12×107个/L。感染引起全身炎症反应，超声检查证实有细菌感染灶[2]。
符合两项以上即可诊断脓毒症，3项以上诊断为严重脓毒症，出现两器官以上功能指标异常为多器官功能障碍综合征。或重度脓毒症可伴低灌注或低血压，器官功能障碍。经积极液体治疗无效的重症胺毒症为脓毒症休克，2个或以上的系统、器官功能障碍的称为多器官功能障碍综合征。
3脓毒症的治疗进展
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3.1抗凝治疗 临床关于抗凝治疗的报道最多，其中较突出的是卢化祥等在血栓调节蛋白对脓毒症治疗作用的研究进展的报道[3]，报道称临床主要抗凝试验有肝素、抗凝血酶-ó、重组人活化蛋白C。
肝素是目前广泛应用的抗凝剂，尤其低分子肝素能改善血流动力学，生物利用度高，半衰期长，出血反应低，多用于血栓性疾病和DIC治疗。它的作用机制是抑制凝血系统激活。临床结果显示，肝素治疗后，血浆蛋白C浓度显著升高，无严重并发症，表明药物干预有效。但小剂量肝素与活化蛋白C联合应用安全性没有保证，推荐肝素单独预防脓毒症血栓的形成。肝素除抗凝外，还抗炎、免疫，可通过抑制凝血酶抑制炎症因子，减少内皮素，抑制炎症因子基因表达，调节抗炎能力。
抗凝血酶-ó治疗脓毒症的临床作用肯定，但不良反应较高，尤其有出血风险，不能降低28d病死率，不联合肝素作用发挥更好。
脓毒症患者应用重组人活化蛋白C后纤溶酶原升高，呼吸功能恢复时间缩短，病死率降低，呼吸机使用天数、呼吸衰竭纠正时间缩短，但出血几率高。研究指出，出血机率与严重事件出现几率无相关性，此处理遵循医学的治疗原则。
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其他抗凝治疗包括纤溶酶原激活物、尿激酶型-PA等，作用都是激活纤溶酶，清除微小血栓，可以提高血氧分压，降低多器官功能衰竭率，一般治疗脓毒性休克效果更好，但如果患者有缺血损伤，疗效不确定。
3.2一氧化碳治疗 陈兆永等应用CO治疗脓毒症[4]，作用机制是CO通过扩散与细胞胞浆中鸟苷酸环化酶的血红素结合，催化三磷酸鸟苷激活，刺激蛋白激酶、磷酸二酯酶呈现舒张血管、调节血压、抑制血小板聚集等各种生理效应。低浓度CO能通过有丝分裂蛋白激酶选择性抑制炎症细胞因子的表达，同时通过肿瘤坏死因子活性特异性抑制细胞凋亡。
CO和脓毒症相互作用，细胞内外有多条传导通路，CO通过干预脂多糖、金葡菌外毒素使传导通路活化，抑制炎症因子、诱导抗炎因子，减轻内毒素对肝的损伤。CO应用时常用1% CO与含21%O2的空气混合，以12 L/min流量吸入[5]，脓毒症中NF-JB的活性与预后有关，吸入低浓度CO能激活NF-JB，保护肝损伤。在炎症刺激时上调iNOS，同时，NO及其他依赖NF-JB的保护因子也被诱导，一小时就能激活NF-JB，引起抗凋亡基因表达。CO的抗炎作用与吸入时间密切相关。
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人基因存在多种转录因子，通过活化转录因子可以调节细胞因子的基因转录。p38是生成炎症介质的重要因素，CO干预是将其作为抗炎治疗有效靶位，通过激活p38调节炎症反应。CO通过与脓毒症的可溶性鸟苷酸环化酶活化，抑制平滑肌收缩，介导血管舒张，激活核因子活化，调节各种细胞因子参与酶基因转录。
3.3血液净化治疗 以何本让的血液净化理论最突出[6]。其依据是从血液中清除炎性介质，可使促炎介质和抗炎介质平衡，从而减少器官损害、降低病死率、改善预后。使用高容量血液滤过清除血液中的炎性介质后，淋巴流动速度加快，不仅提高摄取炎性介质，也促进淋巴液、组织与血液循环。清除越快速，效果越明显。所以尽可能采取高流量清除介质，以35mL / ( kg·h) 滤过，优于20mL/( kg·h)的效果。然而有研究结果显示，高容量、低容量与传统容量相比，前者增大医疗成本，而且丢失机体有用物质，在脓毒症连续性血液净化时，还清除炎性介质和细胞因子，所以高容量和低容量应用还需要进一步研究。
血液净化清除炎性介质是机体对感染性因素的反应，机体反应的强烈程度与脓毒症轻重程度有关。机体对感染因素最初反应是促炎状态，介质相互作用后会形成“瀑布效应”，导致炎性反应失控，是多器官功能衰竭的始动因子。连续血液净化作为一种治疗手段，应用在脓毒症的促炎期和麻痹期是有益的，可降低继发感染率，降低病死的风险，改善预后。然而，许多研究中，血流动力学改善却不伴有血液炎性介质改善，即低血压等改善。脓毒症患者在24 h内实施静脉血液净化技术，血流动力学和免疫功能稳定，90 d生存率59%，提示血液滤过与透析或血浆交换同时应用效果更佳。大量临床研究证明血液净化治疗对脓毒症是合理的，但如何选择最佳治疗时机、选择个体化治疗模式需要进一步研究。, http://www.100md.com(曹凤安)
【关键词】脓毒症；病因病机；症状特点；治疗方法；
脓毒症是严重烧伤、外科手术后的严重并发症，可发展为重症脓毒症、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征，本病以发病率高、死亡率高、治疗费用高，成为急救医学危重病领域临床研究的热点。
脓毒症是一种综合征，与感染、免疫、凝血系统有关，病理生理过程复杂，随着对其发病机制的深入研究，防治也有很大进步。其综合治疗除包括早期液体复苏、抗生素支持治疗外，还加入了新的治疗策略，如连续性血液净化治疗、强化胰岛素治疗、活化蛋白C治疗等，笔者收集大量文献，将临床有效治疗方式进行整合、总结，综述如下：
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1脓毒症的病因病机
脓毒症发生的确切病理机制尚不明确，目前医学研究认为，其病机涉及炎症反应、神经系统、基因多态性、免疫系统及凝血功能等多方面，且各病机之间相互关联，影响脓毒症的发生、发展和预后。
1.1炎症反应和免疫系统：全身炎性感染后，引起局部、局限性全身、失控性全身、代偿性和免疫失控性炎性反应，引发机体抗炎反应，从受损组织周围发展到人体正常的应激反应，循序渐进的诱发脓毒症。抗炎反应也是人体的免疫抑制反应，是人体原发性反应。脓毒症主要特征是丧失迟发性变态反应、抗炎效应抑制。
1.2高迁移率族蛋白：因感染、创伤刺激免疫细胞将HMGB-1释放到胞外，与白介素、肿瘤坏死因子等相互诱生，释放的强度与剂量达到脓毒症的致病标准。
1.3内毒素移位：肠道的正常粘膜屏障被肠腔细菌、内毒素侵袭，导致肠粘膜屏障功能丧失、菌群异常，免疫功能抑制。内毒素移位导致外周血液循环和多脏器功能障碍诱发脓毒症。
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1.4基因多态性：因个体基因存在很大差异性，调控炎症反应、器官损害的作用也具有差异性，目前脓毒症涉及的免疫受体包括细胞因子多态性、炎症因子和内毒素受体的基因多态性、凝血因子的基因多态性。
1.5神经-内分泌-免疫网络：神经系统影响机体内分泌、免疫等多方面变化，产生应激激素、炎症介质，形成高代谢反应等病理过程，致HPA轴与SNS持久兴裔，不能对抗机体形成的应激反应而致病。
1.6凝血-炎症网络：脓毒症机体激活凝血系统，抑制纤溶系统和抗凝系统，导致凝血功能异常，形成广泛微血栓，发生DIC，从而加重病情。
1.7微循环和线粒体窘迫综合征：微循环异常是脓毒症发展的重要因素，局部缺血后，丙酮酸脱氧酶失活、体外细胞缺氧，诱导线粒体功能障碍，导致乳酸增加、脂质代谢酶活性下降，诱导线粒体凋亡[1]。
2脓毒症分型和特点和诊断
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(二)临床分型和特点
按是否有原发病分原发型脓毒症和继发性脓毒症；按是否有免疫反应分非特异性免疫型和特异性免疫型；按病情分脓毒症、脓毒性休克和严重脓毒症。
临床特点是体温不正常，可能持续超过38°C中高热，可能低于36°C正常体温，心率超过90次/分，呼吸频率超过20次/分，血气分析值PaC02低于32mmHg，血常规检查血白细胞计数超过12×107个/L。感染引起全身炎症反应，超声检查证实有细菌感染灶[2]。
符合两项以上即可诊断脓毒症，3项以上诊断为严重脓毒症，出现两器官以上功能指标异常为多器官功能障碍综合征。或重度脓毒症可伴低灌注或低血压，器官功能障碍。经积极液体治疗无效的重症胺毒症为脓毒症休克，2个或以上的系统、器官功能障碍的称为多器官功能障碍综合征。
3脓毒症的治疗进展
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3.1抗凝治疗 临床关于抗凝治疗的报道最多，其中较突出的是卢化祥等在血栓调节蛋白对脓毒症治疗作用的研究进展的报道[3]，报道称临床主要抗凝试验有肝素、抗凝血酶-ó、重组人活化蛋白C。
肝素是目前广泛应用的抗凝剂，尤其低分子肝素能改善血流动力学，生物利用度高，半衰期长，出血反应低，多用于血栓性疾病和DIC治疗。它的作用机制是抑制凝血系统激活。临床结果显示，肝素治疗后，血浆蛋白C浓度显著升高，无严重并发症，表明药物干预有效。但小剂量肝素与活化蛋白C联合应用安全性没有保证，推荐肝素单独预防脓毒症血栓的形成。肝素除抗凝外，还抗炎、免疫，可通过抑制凝血酶抑制炎症因子，减少内皮素，抑制炎症因子基因表达，调节抗炎能力。
抗凝血酶-ó治疗脓毒症的临床作用肯定，但不良反应较高，尤其有出血风险，不能降低28d病死率，不联合肝素作用发挥更好。
脓毒症患者应用重组人活化蛋白C后纤溶酶原升高，呼吸功能恢复时间缩短，病死率降低，呼吸机使用天数、呼吸衰竭纠正时间缩短，但出血几率高。研究指出，出血机率与严重事件出现几率无相关性，此处理遵循医学的治疗原则。
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其他抗凝治疗包括纤溶酶原激活物、尿激酶型-PA等，作用都是激活纤溶酶，清除微小血栓，可以提高血氧分压，降低多器官功能衰竭率，一般治疗脓毒性休克效果更好，但如果患者有缺血损伤，疗效不确定。
3.2一氧化碳治疗 陈兆永等应用CO治疗脓毒症[4]，作用机制是CO通过扩散与细胞胞浆中鸟苷酸环化酶的血红素结合，催化三磷酸鸟苷激活，刺激蛋白激酶、磷酸二酯酶呈现舒张血管、调节血压、抑制血小板聚集等各种生理效应。低浓度CO能通过有丝分裂蛋白激酶选择性抑制炎症细胞因子的表达，同时通过肿瘤坏死因子活性特异性抑制细胞凋亡。
CO和脓毒症相互作用，细胞内外有多条传导通路，CO通过干预脂多糖、金葡菌外毒素使传导通路活化，抑制炎症因子、诱导抗炎因子，减轻内毒素对肝的损伤。CO应用时常用1% CO与含21%O2的空气混合，以12 L/min流量吸入[5]，脓毒症中NF-JB的活性与预后有关，吸入低浓度CO能激活NF-JB，保护肝损伤。在炎症刺激时上调iNOS，同时，NO及其他依赖NF-JB的保护因子也被诱导，一小时就能激活NF-JB，引起抗凋亡基因表达。CO的抗炎作用与吸入时间密切相关。
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人基因存在多种转录因子，通过活化转录因子可以调节细胞因子的基因转录。p38是生成炎症介质的重要因素，CO干预是将其作为抗炎治疗有效靶位，通过激活p38调节炎症反应。CO通过与脓毒症的可溶性鸟苷酸环化酶活化，抑制平滑肌收缩，介导血管舒张，激活核因子活化，调节各种细胞因子参与酶基因转录。
3.3血液净化治疗 以何本让的血液净化理论最突出[6]。其依据是从血液中清除炎性介质，可使促炎介质和抗炎介质平衡，从而减少器官损害、降低病死率、改善预后。使用高容量血液滤过清除血液中的炎性介质后，淋巴流动速度加快，不仅提高摄取炎性介质，也促进淋巴液、组织与血液循环。清除越快速，效果越明显。所以尽可能采取高流量清除介质，以35mL / ( kg·h) 滤过，优于20mL/( kg·h)的效果。然而有研究结果显示，高容量、低容量与传统容量相比，前者增大医疗成本，而且丢失机体有用物质，在脓毒症连续性血液净化时，还清除炎性介质和细胞因子，所以高容量和低容量应用还需要进一步研究。
血液净化清除炎性介质是机体对感染性因素的反应，机体反应的强烈程度与脓毒症轻重程度有关。机体对感染因素最初反应是促炎状态，介质相互作用后会形成“瀑布效应”，导致炎性反应失控，是多器官功能衰竭的始动因子。连续血液净化作为一种治疗手段，应用在脓毒症的促炎期和麻痹期是有益的，可降低继发感染率，降低病死的风险，改善预后。然而，许多研究中，血流动力学改善却不伴有血液炎性介质改善，即低血压等改善。脓毒症患者在24 h内实施静脉血液净化技术，血流动力学和免疫功能稳定，90 d生存率59%，提示血液滤过与透析或血浆交换同时应用效果更佳。大量临床研究证明血液净化治疗对脓毒症是合理的，但如何选择最佳治疗时机、选择个体化治疗模式需要进一步研究。, http://www.100md.com(曹凤安)