阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征个体差异性致病因素研究进展(1)
【摘要】阻塞性睡眠呼吸暂停通气综合征病因很复杂，与呼吸、内分泌、肾脏、血液、心血管、神经等方面均有密切联系。由于其复杂性，患者对睡眠呼吸暂停的反应和表现，对靶器官功能造成的损害方式和程度均在临床上具有很大的差异性和不一致性，其是一种和睡眠状态紧密相关的的疾病，其发病既有解剖因素，亦有功能性因素，后者为成年人患者的主导因素。在对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征进行研究的40年来，取得了较大的进展，此次对这些研究结果进行了回顾性综述。
【关键词】个体差异性睡眠呼吸暂停通气综合征；功能性因素；研究进展
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征( obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种睡眠期疾病，临床主要表现为夜间睡眠打鼾并反复呼吸暂停、容易微觉醒、日间嗜睡、间隙低氧等。并由于低氧、呼吸暂停等可造成呼吸衰竭、糖尿病、高血压以及心脑血管疾病等，甚至发生猝死。因此OSAHS具有高危险性和致死性。根据流行病学调查研究发现近年来其发病率明显上升，在成年人中发病率为2%~5%[1]，严重影响患者的生活质量。在现有诊疗技术条件下OSAHS的病因仍不甚明确。但可确定解剖结构异常是其重要致病因素。手术是常用的治疗方式，但临床上最常用的UPPP其有效率不足60%[2]。这说明OSAHS的发病原因应该还有其他可能因素参与。
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一、上气道神经肌肉因素
人一般通过咽部肌群之间的互助协同来完成咽腔功能。在咽腔功能的完成过程中，颏舌肌发挥着至关重要的作用，它是最具代表性的参与呼吸运动的咽部扩张肌[3]。颏舌肌正常可确保上气道开放，同时保证舌体大小和位置处于正常状态。在睡眠状态，若对舌下神经进行适度刺激，可直接激活颏舌肌，进而增加上气道的直径。临床资料显示，OSAHS患者上气道狭窄、阻力增加，表现为低氧、高二氧化碳刺激，因对其进行代偿，进而导致清醒状态下的OSAHS患者其咽部扩张肌的肌电活动较正常人要高。睡眠状态时因两种代偿机制作用衰减，OSAHS患者咽部扩张肌作用出现减弱。因此，若OSAHS患者于睡眠状态发生呼吸暂停期间，呼吸肌收缩力因低氧和高二氧化碳的刺激得到增强，进而提高胸腔和咽腔内负压，促成咽腔塌陷。
咽部扩张肌的收缩主要分为时相性收缩和非时相性收缩，时相性收缩是指吸气时相互配合的咽部扩张肌收缩，非时相性收缩则指持续于整个呼吸过程中的咽部扩张肌收缩。其中，非时相性收缩可有效促进维持上气道的持续开放。肌纤维主要分为I型肌纤维和Ⅱ型肌纤维，Ⅱ型肌纤维可有效分解肌糖原，增加肌肉收缩力，但易致人疲劳[4]。长期处于紧张状态的OSAHS患者的咽部扩张肌因其非时相性收缩的增多，伴以持续的低氧和高二氧化碳的刺激，促使肌肉组织由I型肌纤维转化为Ⅱ型肌纤维。另一方面，鼾声的产生会伴随着不正常的压力变化的低频物理性震荡，会损害上气道局部组织。而炎性细胞也会通过对肌肉组织的渗入导致肌肉收缩功能障碍。以上种种原因都会影响咽部扩张肌的正常功能，降低人们生活质量。通过对患者使用CPAP治疗，发现可有效抑制Ⅱ型肌纤维的转化，减少炎性细胞的影响。因此，对OSAHS患者使用CPAP治疗，不仅可以帮助患者脱离持续的低氧和高二氧化碳的刺激，还有助于改善咽部肌肉功能，提高患者生活质量。
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二、觉醒
从睡眠中觉醒被证明是促进和加重呼吸暂停和终止、上气道开放的重要原因。曾有学者认为高碳酸血症和低氧血症均为睡眠觉醒的刺激和诱导因素，但Daniel等人[5]研究论证了化学物质(二氧化碳等)并不是导致觉醒的主要原因，而上气道的气流阻力以及呼吸驱动力的增强可能和觉醒有关。目前对呼吸系统影响觉醒有两种主要观点[6]：第一种是患者的呼吸努力程度增加会激活上气道、呼吸肌上的感受器，进而刺激脑干中的觉醒中枢。第二种观点认为是上气道气流受阻而激活脊髓中的呼吸神经元，直接和睡眠神经元形成突触连接造成觉醒。这两种解释均有待进一步的证实[7]。
觉醒会使上气道运动神经元兴奋，增加肌肉的收缩力并增加通气。理想的上气道开放结果是使扩张肌活动在适当水平下让气流平稳恢复到和基础气流相当的水平，然而觉醒常造成过度通气，二氧化碳分压降低，对化学感受器的刺激减少，引发咽部扩张肌活动减弱导致上气道坍陷[8]。
, http://www.100md.com 三、内分泌因素
董晶[9]等人研究认为雄激素可引发或加重OSAHS，使用睾丸酮药物可诱发OSHAS，在停用后症状减轻。此外，瘦素为抗肥胖激素，能控制减少食物摄入和调节脂肪，何忠明等[10]人发现，OSAHS人群血清瘦素水平高于正常人。缺乏瘦素或呈现抵抗状态可能导致肥胖，而肥胖又是OSAHS的独立危险因素之一。
四、肥胖因素
肥胖(BMI)，特别是颈围过大是患病的高危因素[11]。研究表明，BMI人群，咽喉、颈部、舌部、腭部等脂肪堆积过多，软组织体积显著增加，脂肪沉积于咽部并对上气道造成挤压，容易导致上气道狭窄、阻力增加[12]，且睡眠时仰卧位时会使咽部及颈部脂肪的下坠、堆积，进一步压迫上气道造成闭塞和塌陷，从而引发阻塞性呼吸暂停低通气症的发生。此外，BMI会导致患者肺活量降低，限制其胸壁活动，在仰卧时更容易引发功能残气量降低，造成通气灌注比例失衡，增加低血氧症和低通气的发生概率。脂肪过多也可能使上气道附近肌肉收缩功能减弱，引发或加重病情。
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学者研究调查表明[13]，颈围超过40cm的成年人中约有25%~30%患有OSAHS，这一数据也证实了肥胖乃至颈围过粗为OSAHS的危险因素。在治疗上，通过手术和饮食控制可以减缓病情，部分患者可能痊愈。
五、性别因素
众多调查显示，性别是OSAHS的独立危险因素，MURRI等人研究表明[14]，OSAHS在男性中的发病率是女性的2~3倍，女性中发病率为1%~2%，在男性中为2%~2.5%[15]。女性在绝经后发病率有所升高，但依然略低于男性。周玉玲等人对社区女性进行了OSAHS流行病学调查。调查结果显示，生育期的患病率仅为0.6~0.8%，绝经期采用了激素替代治疗的女性患病率为0.5%~0.8%，但未采用激素替代治疗的发病率为2.8%~3%。由此可见雌激素是OSAHS的保护因素。孕酮是呼吸刺激物，可稳定呼吸控制系统，减少呼吸暂停时间发生。且，性别差异通常伴随着上气道解剖特点、体格、肌肉功能、面部结构、肌肉功能、脂肪组织分布、吸烟等生活习惯、环境和职业因素等方面的不同，导致男性较容易患病。此外，若采用睾丸素治疗老年男性容易增加患者夜间觉醒次数，加重其呼吸暂停情况。
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六、遗传因素
李智耀等[16]人发现，在对年龄、性别、体重等影响因素进行了调整后OSAHS具有家族聚集性，他通过研究发现患有睡眠呼吸紊乱疾患者的一级亲属患同样病症的几率较无睡眠呼吸紊乱疾患者的一级亲属高，他对双胞胎和OSAHS患者的一级亲属相关症状进行了调查，有家族倾向的肥胖者患OSAHS概率较大，而非肥胖OSAHS患者因其家族遗传性特点多表现为家庭聚集现象，如上气道狭窄、先天性小颌畸形、先天性下颌骨畸形和悬雍垂增大等病变。据有关文献报道，不同种族间OSAHS发病情形也存在差异。近代医学通过以家族为队列研究表明，遗传因素对呼吸调节和解剖特点影响巨大[17]。遗传因素对OSAHS的作用主要体现在中枢通气控制方面，某些OSAHS患者可能会因病情突变进而引起中枢神经系统通气控制异常。同时，OSAHS发病率在随着年龄增长而增高，具体影响因素有待于对相关基因的调查研究。, http://www.100md.com(卢宣桦)
【关键词】个体差异性睡眠呼吸暂停通气综合征；功能性因素；研究进展
阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征( obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一种睡眠期疾病，临床主要表现为夜间睡眠打鼾并反复呼吸暂停、容易微觉醒、日间嗜睡、间隙低氧等。并由于低氧、呼吸暂停等可造成呼吸衰竭、糖尿病、高血压以及心脑血管疾病等，甚至发生猝死。因此OSAHS具有高危险性和致死性。根据流行病学调查研究发现近年来其发病率明显上升，在成年人中发病率为2%~5%[1]，严重影响患者的生活质量。在现有诊疗技术条件下OSAHS的病因仍不甚明确。但可确定解剖结构异常是其重要致病因素。手术是常用的治疗方式，但临床上最常用的UPPP其有效率不足60%[2]。这说明OSAHS的发病原因应该还有其他可能因素参与。
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一、上气道神经肌肉因素
人一般通过咽部肌群之间的互助协同来完成咽腔功能。在咽腔功能的完成过程中，颏舌肌发挥着至关重要的作用，它是最具代表性的参与呼吸运动的咽部扩张肌[3]。颏舌肌正常可确保上气道开放，同时保证舌体大小和位置处于正常状态。在睡眠状态，若对舌下神经进行适度刺激，可直接激活颏舌肌，进而增加上气道的直径。临床资料显示，OSAHS患者上气道狭窄、阻力增加，表现为低氧、高二氧化碳刺激，因对其进行代偿，进而导致清醒状态下的OSAHS患者其咽部扩张肌的肌电活动较正常人要高。睡眠状态时因两种代偿机制作用衰减，OSAHS患者咽部扩张肌作用出现减弱。因此，若OSAHS患者于睡眠状态发生呼吸暂停期间，呼吸肌收缩力因低氧和高二氧化碳的刺激得到增强，进而提高胸腔和咽腔内负压，促成咽腔塌陷。
咽部扩张肌的收缩主要分为时相性收缩和非时相性收缩，时相性收缩是指吸气时相互配合的咽部扩张肌收缩，非时相性收缩则指持续于整个呼吸过程中的咽部扩张肌收缩。其中，非时相性收缩可有效促进维持上气道的持续开放。肌纤维主要分为I型肌纤维和Ⅱ型肌纤维，Ⅱ型肌纤维可有效分解肌糖原，增加肌肉收缩力，但易致人疲劳[4]。长期处于紧张状态的OSAHS患者的咽部扩张肌因其非时相性收缩的增多，伴以持续的低氧和高二氧化碳的刺激，促使肌肉组织由I型肌纤维转化为Ⅱ型肌纤维。另一方面，鼾声的产生会伴随着不正常的压力变化的低频物理性震荡，会损害上气道局部组织。而炎性细胞也会通过对肌肉组织的渗入导致肌肉收缩功能障碍。以上种种原因都会影响咽部扩张肌的正常功能，降低人们生活质量。通过对患者使用CPAP治疗，发现可有效抑制Ⅱ型肌纤维的转化，减少炎性细胞的影响。因此，对OSAHS患者使用CPAP治疗，不仅可以帮助患者脱离持续的低氧和高二氧化碳的刺激，还有助于改善咽部肌肉功能，提高患者生活质量。
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二、觉醒
从睡眠中觉醒被证明是促进和加重呼吸暂停和终止、上气道开放的重要原因。曾有学者认为高碳酸血症和低氧血症均为睡眠觉醒的刺激和诱导因素，但Daniel等人[5]研究论证了化学物质(二氧化碳等)并不是导致觉醒的主要原因，而上气道的气流阻力以及呼吸驱动力的增强可能和觉醒有关。目前对呼吸系统影响觉醒有两种主要观点[6]：第一种是患者的呼吸努力程度增加会激活上气道、呼吸肌上的感受器，进而刺激脑干中的觉醒中枢。第二种观点认为是上气道气流受阻而激活脊髓中的呼吸神经元，直接和睡眠神经元形成突触连接造成觉醒。这两种解释均有待进一步的证实[7]。
觉醒会使上气道运动神经元兴奋，增加肌肉的收缩力并增加通气。理想的上气道开放结果是使扩张肌活动在适当水平下让气流平稳恢复到和基础气流相当的水平，然而觉醒常造成过度通气，二氧化碳分压降低，对化学感受器的刺激减少，引发咽部扩张肌活动减弱导致上气道坍陷[8]。
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董晶[9]等人研究认为雄激素可引发或加重OSAHS，使用睾丸酮药物可诱发OSHAS，在停用后症状减轻。此外，瘦素为抗肥胖激素，能控制减少食物摄入和调节脂肪，何忠明等[10]人发现，OSAHS人群血清瘦素水平高于正常人。缺乏瘦素或呈现抵抗状态可能导致肥胖，而肥胖又是OSAHS的独立危险因素之一。
四、肥胖因素
肥胖(BMI)，特别是颈围过大是患病的高危因素[11]。研究表明，BMI人群，咽喉、颈部、舌部、腭部等脂肪堆积过多，软组织体积显著增加，脂肪沉积于咽部并对上气道造成挤压，容易导致上气道狭窄、阻力增加[12]，且睡眠时仰卧位时会使咽部及颈部脂肪的下坠、堆积，进一步压迫上气道造成闭塞和塌陷，从而引发阻塞性呼吸暂停低通气症的发生。此外，BMI会导致患者肺活量降低，限制其胸壁活动，在仰卧时更容易引发功能残气量降低，造成通气灌注比例失衡，增加低血氧症和低通气的发生概率。脂肪过多也可能使上气道附近肌肉收缩功能减弱，引发或加重病情。
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学者研究调查表明[13]，颈围超过40cm的成年人中约有25%~30%患有OSAHS，这一数据也证实了肥胖乃至颈围过粗为OSAHS的危险因素。在治疗上，通过手术和饮食控制可以减缓病情，部分患者可能痊愈。
五、性别因素
众多调查显示，性别是OSAHS的独立危险因素，MURRI等人研究表明[14]，OSAHS在男性中的发病率是女性的2~3倍，女性中发病率为1%~2%，在男性中为2%~2.5%[15]。女性在绝经后发病率有所升高，但依然略低于男性。周玉玲等人对社区女性进行了OSAHS流行病学调查。调查结果显示，生育期的患病率仅为0.6~0.8%，绝经期采用了激素替代治疗的女性患病率为0.5%~0.8%，但未采用激素替代治疗的发病率为2.8%~3%。由此可见雌激素是OSAHS的保护因素。孕酮是呼吸刺激物，可稳定呼吸控制系统，减少呼吸暂停时间发生。且，性别差异通常伴随着上气道解剖特点、体格、肌肉功能、面部结构、肌肉功能、脂肪组织分布、吸烟等生活习惯、环境和职业因素等方面的不同，导致男性较容易患病。此外，若采用睾丸素治疗老年男性容易增加患者夜间觉醒次数，加重其呼吸暂停情况。
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六、遗传因素
李智耀等[16]人发现，在对年龄、性别、体重等影响因素进行了调整后OSAHS具有家族聚集性，他通过研究发现患有睡眠呼吸紊乱疾患者的一级亲属患同样病症的几率较无睡眠呼吸紊乱疾患者的一级亲属高，他对双胞胎和OSAHS患者的一级亲属相关症状进行了调查，有家族倾向的肥胖者患OSAHS概率较大，而非肥胖OSAHS患者因其家族遗传性特点多表现为家庭聚集现象，如上气道狭窄、先天性小颌畸形、先天性下颌骨畸形和悬雍垂增大等病变。据有关文献报道，不同种族间OSAHS发病情形也存在差异。近代医学通过以家族为队列研究表明，遗传因素对呼吸调节和解剖特点影响巨大[17]。遗传因素对OSAHS的作用主要体现在中枢通气控制方面，某些OSAHS患者可能会因病情突变进而引起中枢神经系统通气控制异常。同时，OSAHS发病率在随着年龄增长而增高，具体影响因素有待于对相关基因的调查研究。, http://www.100md.com(卢宣桦)
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