头孢孟多酯钠制备技术优化及质量研究
市售,药典,1实验部分,1试剂与仪器,2合成路线,2实验结果与讨论,1工艺优化,2质量检测,3结论
张爽,贾全,刘树斌,任峰,田洪年,贺娇(华北制药河北华民药业有限责任公司,石家庄 052165)
头孢孟多酯钠(Cefamandolenafate, 1)为头孢菌素类抗菌药,容易在水溶液中发生降解反应,脱去苄位上的甲酰基生成头孢孟多(Cefamandole, 2)而发挥药效。本品对多数革兰阳性球菌有较强的抗菌作用,用于敏感菌所致的肺部感染、尿路感染、胆道感染等的治疗[1]。
头孢孟多酯钠是由美国Lilly 公司于1972年创制成功,1978年首先在英国上市,注射剂商品名为Mandol,并由上海新先锋药业率先在国内上市;2004年初浙江永宁药业、海南灵康药业股份有限公司等厂家开始仿制申报,2005年我国批准进口YungjinPharm.Co., Ltd(韩国)头孢孟多酯料药及台湾生达制药2 个规格的注射用头孢孟多酯钠。
合成头孢孟多酯钠的传统工艺方法主要有活性酯法和酰氯法两种,且大都以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)或7-氨基-3-(1-甲基-1H-四氮唑-5-基)-硫甲基-3-头孢-4-羧酸(7-TMCA)作为起始原料。① 活性酯法:利用甲酰基扁桃酸与甲巯基四氮唑反应先制成活性酯,再与7-ACA 或7-TMCA 反应,得到头孢孟多酯酸,经成盐反应制得头孢孟多酯钠[2]。但该方法存在工艺复杂,合成总收率不高,且部分原材料具有高毒性和高过敏性等缺点,因此不适合于工业化生产。② 酰氯法:利用7-TMCA 经硅烷基化保护,再与甲酰基扁桃酰氯进行酰化反应,经水解、脱色、成盐反应后制得头孢孟多酯钠[3-4]。该方法工艺路线相对简单,适合于工业生产。其中,反应溶剂、硅烷基化、保护试剂、结晶溶剂的选择是影响产品质量和收率的关键因素[5] ......
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