程如梅，步叶旭

    (温州医科大学 眼视光学院，纳米生物材料研究所，浙江 温州 325027)

    三乙烯四胺基淀粉的合成及抗癌活性

    程如梅，步叶旭

    (温州医科大学 眼视光学院，纳米生物材料研究所，浙江 温州 325027)

    [摘 要]目的：设计合成高分子基多胺抗癌药物(三乙烯四胺基淀粉，CTS)，研究其对人端粒DNA d[G3(T2AG3)3]的作用机制和细胞毒性，提供高分子靶向抗癌药物的另一种开发思路。方法：以三乙烯四胺为出发点，通过环氧氯丙烷为桥梁连接到廉价淀粉上获得化合物CTS，通过各种光谱手段对CTS进行表征，运用圆二色CD光谱研究其与人端粒DNA的相互作用机制，采用CCK-8方法研究CTS对人眼脉络膜黑色素瘤(OCM-1)细胞的抑制作用。结果：CTS可以诱导人端粒DNA形成反平行G-四链体，对于OCM-1细胞具有较强的毒性，可以抑制其生长，而CTS对正常的人视网膜色素上皮(ARPE-19)细胞毒性极低，表明CTS可以作为以G-四链体为靶点的癌细胞潜在的靶向药物。结论：CTS可以促进G-四链体的生成，并对OCM-1细胞具有较强的抑制性，而对正常细胞影响微小。

    [关键词]三乙烯四胺基淀粉；G-四链体；CD光谱；抗癌

    端粒DNA是位于染色体末端的特殊DNA结构，高度重复的[TTAGGG]n序列具有防止染色体末端重组、融合和降解的功能[1]。端粒酶是一类逆转录核糖核蛋白酶，它能够以自身携带的一段RNA为模板在染色体端粒末端合成端粒DNA并逐渐加入到染色体末端[2]，以补足在每次细胞分裂中丢失的端粒DNA而使染色体保持稳定。研究[3]发现，约90%的恶性肿瘤细胞的端粒酶都表达较高的活性，而正常体细胞内几乎检测不到，因此近年来对于端粒酶活性的抑制成为了设计新型抗肿瘤药物的靶点[4-5]。人端粒DNA d[G3(T2AG3)3]序列中连续鸟嘌呤(GGG)通过Hoogsteen氢键形成的平面结构经表面堆积后形成端粒G-四链体构型[6]，这种端粒G-四链体结构的DNA能够抑制端粒酶的活性。如果药物分子能够稳定G-四链体结构或诱导其形成，则可使端粒酶难以发挥其逆转录酶活性合成端粒DNA，从根本上抑制端粒酶活性和阻断端粒DNA合成，最终导致肿瘤细胞的凋亡或死亡。

    多胺化合物能与DNA产生较强作用并具有抗癌活性[7]。研究表明癌细胞表面的负电荷比正常细胞多，多胺化合物易带上正电荷而在癌细胞表面凝集。脂肪多胺可以调控c2m yc基因表达，稳定G-四链体的形成[8]。精胺也可以促进DNA的定性排列 ......