常洪楷，赵冬

    1.首都医科大学 潞河临床医学院，北京 101199；2.首都医科大学附属北京潞河医院 内分泌中心，北京 101199

    高血压、高血脂、高血糖、胰岛素抵抗和肥胖引起的包括非酒精性脂肪肝、肥胖和2型糖尿病等相关代谢性疾病的发病率逐年升高，给人类健康和社会发展带来了沉重的负担，急需开发治疗药物和新的研发靶点[1]。成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21, FGF21)是人类成纤维生长因子(fibroblast growth factor, FGF)家族的一员，在维持机体代谢稳态的过程中发挥了重要作用。FGF21可以促进脂肪酸氧化，增强机体能量消耗和改善胰岛素敏感性，可以通过结合其受体作用于包括脂肪组织、肝脏、肌肉和胰岛等多种靶器官，从而达到降糖、降脂和减重的功能，具有治疗相关代谢性疾病的潜力[2]。但是FGF21及其类似物的安全性和有效性还有待进一步研究，例如FGF21相关药物的使用可能会对骨骼和心血管产生不良反应[3]。因此，本文总结了FGF21的相关信号通路和生理学功能以及发挥相关功能的分子机制，并且对以FGF21作为靶标的相关药物研发进展进行了概述，期望可以对以FGF21为靶点进行的药物研究提供一些参考。

    1 FGFs家族成员及其信号通路

    迄今为止，哺乳动物共鉴定出22个FGFs成员。大部分成员含有信号肽，可分泌到细胞外；而FGF9、FGF16和FGF20没有信号肽，也不能分泌到细胞外；尽管FGF1和FGF2 没有信号肽，但是二者可通过细胞胞吐方式分泌到细胞外发挥作用[4]。FGFs家族进一步分为7个亚族，分别是FGF1亚族(包括FGF1和FGF2成员)、FGF4亚族(包括FGF4～6成员)、FGF7亚族(包括FGF3、FGF7、FGF10和FGF22成员)、FGF8亚族(包括FGF8、FGF17和FGF18成员)、FGF9亚族(包括FGF9、FGF16和FGF20成员)、FGF11亚族(包括FGF11～14成员)、FGF19亚族(包括FGF19、FGF21和FGF23)[5]。

    经典的FGFs成员被认为是旁分泌因子，调控组织的发育。但是，FGF19 亚族的三个成员(FGF19、FGF21 和FGF23)被认为是内分泌因子，通过结合靶组织的受体辅助蛋白(β-Klotho, KLB)而调控机体的胆汁酸、胆固醇、葡萄糖和磷酸盐的稳态[6]。FGFs成员的生理学功能主要由其N端和C端的序列来决定。旁分泌的FGFs蛋白含有硫酸肝素糖胺聚糖(heparan sulphate glycosaminoglycan, HSGAG)结合位点 ......