CML生物治疗的实验研究*(2)
三、CML的过继免疫治疗
过继免疫治疗(Adoptive cellular immunotherapy，ACI)是通过将具有抗肿瘤活性，能直接或间接介导抗肿瘤效应的免疫细胞注入肿瘤宿主体内的一种治疗方法。主要为细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cell，CIK)的移植治疗，CIK细胞是由多种细胞因子共同作用培养出的具有细胞毒活性的杀伤细胞，兼有T淋巴细胞的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特点，增殖能力强，杀瘤活性高[13]。艾丽梅等[14]探讨了细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cell，CIK)与树突状细胞(Dendritic cell，DC)共同培养后获得的DC-CIK细胞体外抗白血病细胞株K562的免疫效应。结果显示：DC-CIK细胞增殖最快；收获的细胞大部分以成熟DC为主，CIK细胞主要是具有杀伤作用的淋巴细胞，其作用与IL-17的分泌水平有关，随着IL-17释放量的增加，细胞毒性增强。认为：DC与CIK共培后，可促进DC和CIK细胞成熟。将CIK细胞与DC联合治疗恶性肿瘤，将有助于解除部分肿瘤患者T细胞的免疫无能，从而发挥协同抗肿瘤作用。过继免疫治疗的另一主要细胞NK细胞是机体天然免疫的主要承担者，无需特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线，但NK细胞数量相对较少。马杰等[15]探讨了IL-2 、IL-15等刺激因子对NK细胞增殖的影响以及对K562细胞活性的影响。结果显示添加IL-2、IL-15可获得高效扩增和有效活化的NK细胞，并提高了对K562细胞的杀伤力，而对正常的PBMC的杀伤率无意义。提示高纯度的NK细胞在体外扩增培养后不仅对肿瘤细胞株具有杀伤功能，而且对正常的淋巴细胞无明显细胞毒活性。张碧红等[16]通过脐血纯化获得NK细胞，但细胞自发细胞毒活性较低，经IL-2/IL-15刺激后杀伤活性显著提高，IL-15复合IL-2对促进脐血NK细胞的生长和提高其细胞毒活性明显优于单用IL-2。
, 百拇医药
四、展望
21世纪的肿瘤治疗，抗癌药物的发展将从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性药物的调节，其中生物治疗和基因治疗将起重要的作用。分子靶向药物联合过继性细胞免疫治疗可以实现1+1>2的协同效应，将给肿瘤患者带来更显著的临床效果，但其理论基础、分子机制、临床疗效等还需进一步深入研究。而生物治疗因缺乏合适靶标等原因尚不能取代传统的治疗方法。但基础研究的进展足以激发人们继续深入研究。
参考文献：
1. J?ras M， Johnels P， Agerstam H et al. Expression of P190 and P210 BCR/ABL1 in normal human CD34(+) cells induces similar gene expression profiles and results in a STAT5-dependent expansion of the erythroid lineage. Exp Hematol. 2009， 37(3)： 367-75.
, 百拇医药
2. Notari M， Neviani P， Santhanam R， et al. A MAPK/HNRPK pathway controls BCR/ABL oncogenic potential by regulating MYC mRNA translation. Blood. 2006， 107(6)： 2507-2516.
3. Adams JM， Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. Oncogene. 2007， 26(9)：1324-1337.
4. Hayden MS， Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell. 2008；132(3)：344–362.
5. Yoshida C， Melo J. Biology of chronic myeloid leukemia and possible therapeutic approaches to imatinib-resistant disease. Int J Haematol， 2004， 79(5)： 420-433.
, 百拇医药
6. Andreu EJ， Lledó E， Poch E， et al. BCR-ABL induces the expression of Skp2 through the PI3K pathway to promote p27Kip1 degradation and proliferation of chronic myelogenous leukemia cells. Cancer Res. 2005， 65(8)： 3264-3272.
7. 梁伟， 徐兰， 杨荣秉， 等. DNA甲基转移酶基因干扰对K562细胞癌-睾丸抗原表达的影响. 现代生物医学进展， 2011， 11(20)：3801-3808.
8. 朱雪姣， 李育敏， 谷景义， 等. 靶向抑制miRNA-21提高白血病K562细胞对阿糖胞苷的敏感性. 生命科学研究，2011，15(4)：317-322.
9. QI L， BART J， TAN L P， et al. Expression of miR-21 and its targets (PTEN， PDCD4， TM1) in flat epithelial atypia of thebreast in relation to ductal carcinoma in situ and invasive car-cinoma[J]. BMC Cancer， 2009， 9：163.
, 百拇医药
10. 吴燕， 刘北忠， 王翀， 等. JTV1对K562细胞增殖和凋亡的影响及其机制. 解放军医学杂志，2011， 36(5)：452-455.
11. 刘媛媛， 贾秀红， 李建厂， 等. Apolloon反义寡核苷酸对K562细胞增殖和凋亡的影响. 肿瘤防治研究， 2011， 38(6)： 636-638.
12. 杨玉枝， 马宁， 许颖， 等. manumycin对人髓系白血病细胞株K562细胞的增殖抑制作用. 吉林大学学报(医学版)， 2011， 37(6)：1098-1101.
13. Kim HM， Lim J， Yoon YD， et al.Anti-tumor activity of ex vivo expanded cytokine-induced killer cells against human hepatocellu-lar carcinoma[J].Int Immunopharmacol， 2007， 7(13)：1793-1801.
14. 艾丽梅， 宋盈盈， 苏荣英. DC-CIK细胞体外抗白血病K562细胞的免疫效应. 中国生物制品学杂志， 2011， 24(10)：1168-1176.
15. 马杰， 赵卫东， 张丽娜， 等. 不同刺激因子组合诱导NK细胞体外扩增及其功能的研究. 免疫学杂志， 2011， 27(6)：510-518.
16. 张碧红， 吴燕峰， 岑丹阳， 等. IL-2和IL-15刺激脐血NK细胞对K562/Jurkat细胞的杀伤活性研究. 中国实验血液学杂志， 2011， 19(2)： 358-362., 百拇医药(高华 童芸生)
过继免疫治疗(Adoptive cellular immunotherapy，ACI)是通过将具有抗肿瘤活性，能直接或间接介导抗肿瘤效应的免疫细胞注入肿瘤宿主体内的一种治疗方法。主要为细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cell，CIK)的移植治疗，CIK细胞是由多种细胞因子共同作用培养出的具有细胞毒活性的杀伤细胞，兼有T淋巴细胞的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性杀瘤特点，增殖能力强，杀瘤活性高[13]。艾丽梅等[14]探讨了细胞因子诱导的杀伤细胞(Cytokine-induced killer cell，CIK)与树突状细胞(Dendritic cell，DC)共同培养后获得的DC-CIK细胞体外抗白血病细胞株K562的免疫效应。结果显示：DC-CIK细胞增殖最快；收获的细胞大部分以成熟DC为主，CIK细胞主要是具有杀伤作用的淋巴细胞，其作用与IL-17的分泌水平有关，随着IL-17释放量的增加，细胞毒性增强。认为：DC与CIK共培后，可促进DC和CIK细胞成熟。将CIK细胞与DC联合治疗恶性肿瘤，将有助于解除部分肿瘤患者T细胞的免疫无能，从而发挥协同抗肿瘤作用。过继免疫治疗的另一主要细胞NK细胞是机体天然免疫的主要承担者，无需特异性抗原识别便可以直接杀伤肿瘤细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线，但NK细胞数量相对较少。马杰等[15]探讨了IL-2 、IL-15等刺激因子对NK细胞增殖的影响以及对K562细胞活性的影响。结果显示添加IL-2、IL-15可获得高效扩增和有效活化的NK细胞，并提高了对K562细胞的杀伤力，而对正常的PBMC的杀伤率无意义。提示高纯度的NK细胞在体外扩增培养后不仅对肿瘤细胞株具有杀伤功能，而且对正常的淋巴细胞无明显细胞毒活性。张碧红等[16]通过脐血纯化获得NK细胞，但细胞自发细胞毒活性较低，经IL-2/IL-15刺激后杀伤活性显著提高，IL-15复合IL-2对促进脐血NK细胞的生长和提高其细胞毒活性明显优于单用IL-2。
, 百拇医药
四、展望
21世纪的肿瘤治疗，抗癌药物的发展将从细胞毒性药物的攻击转向非细胞毒性药物的调节，其中生物治疗和基因治疗将起重要的作用。分子靶向药物联合过继性细胞免疫治疗可以实现1+1>2的协同效应，将给肿瘤患者带来更显著的临床效果，但其理论基础、分子机制、临床疗效等还需进一步深入研究。而生物治疗因缺乏合适靶标等原因尚不能取代传统的治疗方法。但基础研究的进展足以激发人们继续深入研究。
参考文献：
1. J?ras M， Johnels P， Agerstam H et al. Expression of P190 and P210 BCR/ABL1 in normal human CD34(+) cells induces similar gene expression profiles and results in a STAT5-dependent expansion of the erythroid lineage. Exp Hematol. 2009， 37(3)： 367-75.
, 百拇医药
2. Notari M， Neviani P， Santhanam R， et al. A MAPK/HNRPK pathway controls BCR/ABL oncogenic potential by regulating MYC mRNA translation. Blood. 2006， 107(6)： 2507-2516.
3. Adams JM， Cory S. The Bcl-2 apoptotic switch in cancer development and therapy. Oncogene. 2007， 26(9)：1324-1337.
4. Hayden MS， Ghosh S. Shared principles in NF-kappaB signaling. Cell. 2008；132(3)：344–362.
5. Yoshida C， Melo J. Biology of chronic myeloid leukemia and possible therapeutic approaches to imatinib-resistant disease. Int J Haematol， 2004， 79(5)： 420-433.
, 百拇医药
6. Andreu EJ， Lledó E， Poch E， et al. BCR-ABL induces the expression of Skp2 through the PI3K pathway to promote p27Kip1 degradation and proliferation of chronic myelogenous leukemia cells. Cancer Res. 2005， 65(8)： 3264-3272.
7. 梁伟， 徐兰， 杨荣秉， 等. DNA甲基转移酶基因干扰对K562细胞癌-睾丸抗原表达的影响. 现代生物医学进展， 2011， 11(20)：3801-3808.
8. 朱雪姣， 李育敏， 谷景义， 等. 靶向抑制miRNA-21提高白血病K562细胞对阿糖胞苷的敏感性. 生命科学研究，2011，15(4)：317-322.
9. QI L， BART J， TAN L P， et al. Expression of miR-21 and its targets (PTEN， PDCD4， TM1) in flat epithelial atypia of thebreast in relation to ductal carcinoma in situ and invasive car-cinoma[J]. BMC Cancer， 2009， 9：163.
, 百拇医药
10. 吴燕， 刘北忠， 王翀， 等. JTV1对K562细胞增殖和凋亡的影响及其机制. 解放军医学杂志，2011， 36(5)：452-455.
11. 刘媛媛， 贾秀红， 李建厂， 等. Apolloon反义寡核苷酸对K562细胞增殖和凋亡的影响. 肿瘤防治研究， 2011， 38(6)： 636-638.
12. 杨玉枝， 马宁， 许颖， 等. manumycin对人髓系白血病细胞株K562细胞的增殖抑制作用. 吉林大学学报(医学版)， 2011， 37(6)：1098-1101.
13. Kim HM， Lim J， Yoon YD， et al.Anti-tumor activity of ex vivo expanded cytokine-induced killer cells against human hepatocellu-lar carcinoma[J].Int Immunopharmacol， 2007， 7(13)：1793-1801.
14. 艾丽梅， 宋盈盈， 苏荣英. DC-CIK细胞体外抗白血病K562细胞的免疫效应. 中国生物制品学杂志， 2011， 24(10)：1168-1176.
15. 马杰， 赵卫东， 张丽娜， 等. 不同刺激因子组合诱导NK细胞体外扩增及其功能的研究. 免疫学杂志， 2011， 27(6)：510-518.
16. 张碧红， 吴燕峰， 岑丹阳， 等. IL-2和IL-15刺激脐血NK细胞对K562/Jurkat细胞的杀伤活性研究. 中国实验血液学杂志， 2011， 19(2)： 358-362., 百拇医药(高华 童芸生)