张立智李双 吴文美 张世民

    (同济大学附属杨浦医院骨科，上海 200090)

    转化生长因子 β(transforming growth factor β,TGF-β)超家族包括TGF-β和骨形态发生蛋白(bone?morphogenetic protein,BMP)两个亚家族，30多个成员。它们参与了软骨细胞从早期到终末期的分化过程，包括细胞的聚合、增殖、终末分化和关节软骨的维持等。哺乳动物体内的TGF-β分子主要有3种:TGF-β1、β2、β3，在组织中分布不同。肋骨和脊椎软骨中高表达TGF-β3，很少表达TGF-β1和TGF-β2；软骨膜中TGF-β3表达也高于其他TGF-β。TGF-β2在四肢生长板的所有区域都有表达，在肥大区表达最高，而TGF-β1和TGF-β3主要表达在增殖和肥大区。在软骨发生早期TGF-β表达增加，而在软骨发育后期这些配体的表达均降低。研究还显示，颌部髁软骨发生过程中表达了所有的Smad蛋白，但在时间和空间上Smad信号子群体的表达不同[1]。因此，TGF-β贯穿了软骨的整个发生和发展过程，在该过程中可能起了关键的调节作用[2]。为深入了解TGF-β的调节作用和机制，本研究对TGF-β信号调节软骨的发生、发育和维持的相关研究做一综述。

    1 软骨内成骨包括软骨发生和生长板发育

    骨骼主要是由软骨和骨组成，除了头盖骨、中轴骨和四肢骨，骨骼大多是通过软骨内骨化，透明软骨板形成[3]。其过程首先是间充质干细胞黏附、聚集形成软骨原基，高表达各种细胞黏附分子如神经钙黏素(neural cadherin)和神经细胞黏附分子(neural cell adhesion molecule)。这些分子不仅调节细胞和细胞间的相互作用，还促进软骨早期形成的转录因子Sox9的表达。Sox9能协同结构相关的转录因子Sox5和Sox6调节转录程序，促进Ⅱ、Ⅸ、Ⅺ型胶原，软骨蛋白聚糖和聚集蛋白聚糖的表达[3]。间充质干细胞黏附、聚集后，在聚集中心的细胞分化成软骨细胞，这些细胞从类成纤维细胞形态变成球形，细胞外基质分子合成增加；而聚集中心外周的细胞仍是成纤维细胞形态，继续表达Ⅰ型胶原，产生软骨膜结构。聚集过程在软骨细胞分化的过程中起重要作用，破坏聚集过程，将抑制间充质干细胞分化成软骨细胞[4]。

    最初，在聚集中心的软骨细胞快速增殖，使骨骼发育呈线性增长；继之，在中心的软骨细胞退出细胞周期，进入成熟程序。由于细胞周期和阶段的不同，细胞在有序增殖和分化的过程中发生了分层，根据分化过程中软骨的细胞形态，可将生长板分为静息区、增殖区、肥大前区、肥大区 ......