阮基浩 陈帅 范存义,2**

    (1.上海交通大学附属第六人民医院骨科，上海 200233；2.上海健康医学院附属第六人民医院东院骨科，上海 201306)

    骨关节炎是最常见的关节退变疾病，其病理变化包括滑膜炎症、软骨破坏、骨赘形成以及软骨下骨硬化[1,2]。目前，骨关节炎的治疗主要包括生活习惯调整、药物治疗以及针对疾病末期的手术治疗[3]。末期前的骨关节炎常推荐药物治疗，但是口服药物常有明显副作用。对于胃肠道不适或75岁以上老年患者[4]，关节腔药物注射是临床上一种非常有效的治疗方法[5,6]。然而关节腔注射的药物会被淋巴系统迅速清除，这极大地限制了该方法治疗骨关节炎的疗效[5,7]。所以在骨关节炎治疗中，最关键并最有临床应用前景的是设计并制备在关节腔内能够长期缓释的载药体系(drug delivery system,DDS)[8,9]，更高效持久地治疗骨关节炎。常用的载体根据形态分类包括水凝胶、聚合物以及纳米和微米颗粒，按照来源可分为天然生物材料、人工合成高分子材料和复合材料[10]。本文对目前骨关节炎关节腔药物注射治疗载药体系的研究进展作一综述，同时对药物靶向作用和载药分子大小进行讨论。

    1 天然生物材料

    天然生物材料抗原性较弱，具有良好的生物相容性，因此在药物输送体系中被广泛使用，其中最常用的有黏多糖(如透明质酸)、壳聚糖、胶原和明胶等[11]。天然生物材料通过物理或化学连接形成水凝胶(hydrogels)，与细胞外基质一样含有丰富的水分，3D结构的水凝胶能够负载生物活性分子或细胞到靶点，通过水凝胶降解从而释放药物进行治疗[12]。同时水凝胶的关节腔注射治疗也被认为能够支持细胞生长、增殖、分化，促进软骨组织再生。

    Kang 等[13]利用透明质酸水凝胶输送了聚乙二醇(poly-ethylene glycol,PEG)修饰的亲水Kartogenin(KGN)，促进了软骨细胞生长，从而有效地治疗了骨关节炎。另外，Radhakrishnan等[14]制备了负载硫酸软骨素和透明质酸纳米颗粒的水凝胶，同时做到了两种成分半渗透的阶梯纳米支架，用于原位修复骨关节炎的骨软骨再生。Cai等[15]则利用透明质酸和壳聚糖按照7:3 比例铰链形成水凝胶，能够通过CD44 与软骨细胞靶向结合，并持续释放反义寡核苷酸进行基因沉默。在骨关节炎模型的软骨细胞中，第14 天环氧化酶2(cyclooxygenase-2,COX-2)含量与第3天和第10天相比，得到了更为有效的抑制。这表明骨关节炎中能够利用水凝胶进行基因治疗 ......