吴南

    (1.中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院骨科，北京 100730；2.骨骼畸形遗传学研究北京市重点实验室，北京 100730；3.疑难重症及罕见病国家重点实验室，北京 100730；4.中国医学科学院脊柱畸形大数据研究与应用重点实验室，北京 100730)

    骨骼发育不良(skeletal dysplasia，SD)是一类影响骨和软骨组织组成与结构的发育性疾病，其表现包括巨头畸形、面中部发育不良、肢端畸形、身材矮小、关节松弛、脊柱侧凸、骨密度异常等，亦可合并其他系统畸形。SD 的出生患病率约为1/5 000，表型严重程度不等，其中成骨不全和软骨发育不全相对常见，而致死的骨骼发育不良多因胸骨发育不全、肺无法正常发育，导致婴儿死于呼吸窘迫[1]。由于SD的某些致病基因不仅在骨骼系统发挥作用，所以SD 患者的听力、视力和神经系统等亦会受累[1]。2019 年，国际骨骼发育不良学会根据临床、影像、分子表型将SD划分为461 种、42 类[2]。该年修订的最新版Nosology and classification of genetic skeletal disorders囊括了437种致病基因，较2015年版新增了73种[2,3]。

    1 骨骼发育不良的分子遗传学研究前沿进展

    面对表型复杂多样的SD，分子遗传学检测可帮助临床医师鉴别诊断疾病的类型和病因。其中成骨不全、综合征性脊柱侧凸和先天性肢端畸形近年来在分子遗传学方面取得了较多突破性的进展。

    1.1 成骨不全

    成骨不全(osteogenesis imperfecta)又名脆骨病，以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征，亦可出现身材矮小、蓝色巩膜、牙本质发育不全等临床表现[4]。1979 年，Sillence 等[5]根据临床严重程度将其为4类亚型，之后发现的Ⅴ型成骨不全则具有肥厚性骨痂、骨间膜钙化等独特临床表现，此分类未考虑遗传因素。已知超85%的成骨不全是由编码Ⅰ型胶原蛋白α1 链的COL1A1或编码α2 链的COL1A2突变所致，为常染色体显性遗传[6,7]。

    近年来，随着测序技术的发展，除COL1A1/2外，又发现了二十余个导致成骨不全的基因，为常染色体显性、隐性或X连锁遗传[8]。2018年，Doyard 等[9]报道了在4 位成骨不全患者身上发现的FAM46A纯合突变，表明FAM46A突变可导致伴有先天性下肢弯曲的表型严重的成骨不全。2020年，Dubail等[10]在两个无血缘关系家族中的三位患者中发现CCDC134纯合功能缺失突变导致严重的Ⅲ型成骨不全 ......