注射用醋酸卡泊芬净处方筛选及稳定性评价研究
【摘 要】目的：筛选和优化注射用醋酸卡泊芬净的处方。方法：以冻干制剂的外观、澄清度与颜色、PH、有关和含量为考察指标，以醋酸溶液和氢氧化钠溶液的离子强度及缓冲液的PH为因素，设计试验方案，对注射用醋酸卡泊芬净处方进行筛选，并进行处方验证。结果：优化处方为醋酸溶液和氢氧化钠溶液的例子强度均为0.05mol/L，缓冲液的PH为5.0。结论：按优化的处方制备的样品质量稳定且符合要求。
【关键词】抗真菌药物；醋酸卡泊芬净；处方筛选；稳定性研究
醋酸卡泊芬净[1](CaspofunginAcetate)是一种由Glarealozoyensis发酵产物合成而来的半合成酯肽，能抑制真菌细胞壁的重要组成成分β(1，3)-D-葡聚糖的合成。作为近年来应用于临床的新型抗真菌药物[2]，用于治疗侵袭性曲霉病[3]和念珠菌感染等真菌感染因具有安全性，耐受性和有效性而备受瞩目。
醋酸卡泊芬净极其不稳定，可以各种方式降解。降解的这些杂质可能对患者产生安全隐患，然而要完全除去这些杂质实是不可能实现的，因此降低杂质限度是药物制剂开发者的重点关注目标。因此有必要筛选出一种较为稳定的处方工艺，以保证可以制备出较稳定的制剂。
参考已上市的注射用醋酸卡泊芬净(规格：50mg)进行处方筛选研究，并利用优选的处方工艺制备样品进行影响因素考察。
1 材料
1.1 药品与试剂
注射醋酸卡泊芬净(杭州澳亚生物技术有限公司，批号：15042202，15050802，15070101；规格：50mg)；甲醇、乙腈均为色谱纯，水为纯化水，氯化钠、无水醋酸钠、高氯酸、冰醋酸为分析纯。
1.2 仪器
LY0-0.5型真空冷冻干燥机，上海东富龙科技股份有限公司。SHH-SSD-I型药品稳定性试验箱，重庆永生实验仪器厂。METTLERTOLEDO320型pH计，METTLERTOLEDO公司。YB-2型澄明度检测仪，天津天大天医疗器械有限公司。Agilent1200型高效液相色谱仪，安捷伦科技有限公司。
2 方法与结果
2.1 注射用醋酸卡泊芬净的制备
分别配制不同离子强度的醋酸溶液和氢氧化钠溶液，再混合以得到不同pH的醋酸盐缓冲液；称取处方量的原料药、蔗糖和甘露醇，用醋酸盐缓冲液溶解并定容，混匀后，灌装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，即得。
2.2 处方筛选
2.2.1注射用醋酸卡泊芬净规格为50mg，参考上市药品(默克)的处方组成，醋酸卡泊芬净50mg(以卡泊芬净计)，蔗糖39mg，甘露醇26mg，少量冰醋酸和氢氧化钠用于调节pH。可见上市药品处方组成中明确规定了醋酸卡泊芬净、蔗糖和甘露醇的用量，但是冰醋酸和氢氧化钠的用量及pH未明确指出。本试验对醋酸溶液和氢氧化钠溶液的浓度和缓冲液的pH做出筛选。
2.2.2不同离子强度0、0.0125、0.025、0.05、0.10、0.20M-pH5.0的注射用醋酸卡泊芬净影响因素试验；注射用醋酸卡泊芬净0天及25℃放置5天、10天的影响因素试验各考察项目试验的结果(表1～3)
不同离子强度0、0.0125、0.025、0.05、0.10、0.20M-pH5.0的注射用醋酸卡泊芬凈影响因素试验结果表明离子强度0.0125、0.025、0.05M-pH5.0的注射用醋酸卡泊芬净较稳定；
2.2.3不同pH3、4、5、6、7–离子强度0.05M)的注射用醋酸卡泊芬净影响因素试验；注射用醋酸卡泊芬净0天及25℃放置5天、10天第的影响因素试验各考察项目试验的结果(表4～6)
不同PH3、4、5、6、7–离子强度0.05M的注射用醋酸卡泊芬净影响因素试验结果表明pH5、6、7–离子强度0.05M的注射用醋酸卡泊芬净较稳定；
由2.2和2.3实验结果可以看出缓冲液离子强度0.0125、0.025、0.05M，pH5、6、7冻干出的注射用醋酸卡泊芬净制剂较稳定，结合前期的配制液稳定性试验确定最佳处方为缓冲液离子强度0.05M，pH6.0。
2.4 样品的制备
以确定的最佳处方—缓冲液离子强度0.05M，pH6.0生产样品。在温度30℃放置10天，考察小试样品0、5、10天的外观、pH、溶液澄清度与颜色、有关及含量等指标。考察结果见表(7～9)
2.5 样品的分析
试验结果表明以确定的最佳处方—缓冲液离子强度0.05M，pH6.0生产的样品质量稳定。
3 讨论
实验结果可以看出缓冲液离子强度0.0125、0.025、0.05M，pH5、6、7冻干出的注射用醋酸卡泊芬净制剂较稳定，结合前期的配制液稳定性试验确定最佳处方为缓冲液离子强度0.05M，pH6.0。以确定的最佳处方—缓冲液离子强度0.05M，pH6.0生产的样品质量稳定。
参考文献
[1]张凡，梅丹，刘正印.棘白素类抗真菌药物—卡泊芬净[J].中国药学杂志，2006(15).
[2]张劬婷.棘白菌素类卡泊芬净临床应用研究进展[J].海峡药学，2011(11).
[3]杨薇，欧卉.卡泊芬净治疗侵袭性曲霉菌病的不良反应及对策[J].中国医科大学学报，2007(01)., 百拇医药(陈青连 李红菊 寿琦)
【关键词】抗真菌药物；醋酸卡泊芬净；处方筛选；稳定性研究
醋酸卡泊芬净[1](CaspofunginAcetate)是一种由Glarealozoyensis发酵产物合成而来的半合成酯肽，能抑制真菌细胞壁的重要组成成分β(1，3)-D-葡聚糖的合成。作为近年来应用于临床的新型抗真菌药物[2]，用于治疗侵袭性曲霉病[3]和念珠菌感染等真菌感染因具有安全性，耐受性和有效性而备受瞩目。
醋酸卡泊芬净极其不稳定，可以各种方式降解。降解的这些杂质可能对患者产生安全隐患，然而要完全除去这些杂质实是不可能实现的，因此降低杂质限度是药物制剂开发者的重点关注目标。因此有必要筛选出一种较为稳定的处方工艺，以保证可以制备出较稳定的制剂。
参考已上市的注射用醋酸卡泊芬净(规格：50mg)进行处方筛选研究，并利用优选的处方工艺制备样品进行影响因素考察。
1 材料
1.1 药品与试剂
注射醋酸卡泊芬净(杭州澳亚生物技术有限公司，批号：15042202，15050802，15070101；规格：50mg)；甲醇、乙腈均为色谱纯，水为纯化水，氯化钠、无水醋酸钠、高氯酸、冰醋酸为分析纯。
1.2 仪器
LY0-0.5型真空冷冻干燥机，上海东富龙科技股份有限公司。SHH-SSD-I型药品稳定性试验箱，重庆永生实验仪器厂。METTLERTOLEDO320型pH计，METTLERTOLEDO公司。YB-2型澄明度检测仪，天津天大天医疗器械有限公司。Agilent1200型高效液相色谱仪，安捷伦科技有限公司。
2 方法与结果
2.1 注射用醋酸卡泊芬净的制备
分别配制不同离子强度的醋酸溶液和氢氧化钠溶液，再混合以得到不同pH的醋酸盐缓冲液；称取处方量的原料药、蔗糖和甘露醇，用醋酸盐缓冲液溶解并定容，混匀后，灌装至低硼硅玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，即得。
2.2 处方筛选
2.2.1注射用醋酸卡泊芬净规格为50mg，参考上市药品(默克)的处方组成，醋酸卡泊芬净50mg(以卡泊芬净计)，蔗糖39mg，甘露醇26mg，少量冰醋酸和氢氧化钠用于调节pH。可见上市药品处方组成中明确规定了醋酸卡泊芬净、蔗糖和甘露醇的用量，但是冰醋酸和氢氧化钠的用量及pH未明确指出。本试验对醋酸溶液和氢氧化钠溶液的浓度和缓冲液的pH做出筛选。
2.2.2不同离子强度0、0.0125、0.025、0.05、0.10、0.20M-pH5.0的注射用醋酸卡泊芬净影响因素试验；注射用醋酸卡泊芬净0天及25℃放置5天、10天的影响因素试验各考察项目试验的结果(表1～3)
不同离子强度0、0.0125、0.025、0.05、0.10、0.20M-pH5.0的注射用醋酸卡泊芬凈影响因素试验结果表明离子强度0.0125、0.025、0.05M-pH5.0的注射用醋酸卡泊芬净较稳定；
2.2.3不同pH3、4、5、6、7–离子强度0.05M)的注射用醋酸卡泊芬净影响因素试验；注射用醋酸卡泊芬净0天及25℃放置5天、10天第的影响因素试验各考察项目试验的结果(表4～6)
不同PH3、4、5、6、7–离子强度0.05M的注射用醋酸卡泊芬净影响因素试验结果表明pH5、6、7–离子强度0.05M的注射用醋酸卡泊芬净较稳定；
由2.2和2.3实验结果可以看出缓冲液离子强度0.0125、0.025、0.05M，pH5、6、7冻干出的注射用醋酸卡泊芬净制剂较稳定，结合前期的配制液稳定性试验确定最佳处方为缓冲液离子强度0.05M，pH6.0。
2.4 样品的制备
以确定的最佳处方—缓冲液离子强度0.05M，pH6.0生产样品。在温度30℃放置10天，考察小试样品0、5、10天的外观、pH、溶液澄清度与颜色、有关及含量等指标。考察结果见表(7～9)
2.5 样品的分析
试验结果表明以确定的最佳处方—缓冲液离子强度0.05M，pH6.0生产的样品质量稳定。
3 讨论
实验结果可以看出缓冲液离子强度0.0125、0.025、0.05M，pH5、6、7冻干出的注射用醋酸卡泊芬净制剂较稳定，结合前期的配制液稳定性试验确定最佳处方为缓冲液离子强度0.05M，pH6.0。以确定的最佳处方—缓冲液离子强度0.05M，pH6.0生产的样品质量稳定。
参考文献
[1]张凡，梅丹，刘正印.棘白素类抗真菌药物—卡泊芬净[J].中国药学杂志，2006(15).
[2]张劬婷.棘白菌素类卡泊芬净临床应用研究进展[J].海峡药学，2011(11).
[3]杨薇，欧卉.卡泊芬净治疗侵袭性曲霉菌病的不良反应及对策[J].中国医科大学学报，2007(01)., 百拇医药(陈青连 李红菊 寿琦)