诱导移植免疫耐受的机制及研究进展(1)
【摘 要】器官移植被普遍认为是重要器官终末期衰竭的最佳选择，然而器官移植面临着一个重大问题：移植后的排斥反应。诱导成功的移植耐受可以使人类能跨过免疫系统的自然障碍，真正的完成器官“置换”的终极目标。目前的免疫抑制方案虽然可以抑制急性排斥反应，却无法从根本上达到免疫耐受。因此，探索外周耐受机制及寻找外周免疫耐受誘导方案，成为当前的首要目标。本文对一些细胞及细胞因子诱导移植免疫耐受的机制作阐述。
1 与移植免疫耐受相关的细胞
1.1耐受性树突状细胞(Tol-DCs)与移植免疫耐受
树突状细胞(DC)是细胞和体液免疫应答的重要介质，是主要的抗原递呈细胞。耐受性树突状细胞(Tol-DCs)是移植中诱导和维持耐受之关键因素。致耐受过程中，Tol-DC主要有两个功能：可通过产生IDO抑制抗供体T细胞反应并与调节性T细胞互动为将来诱导免疫耐受的研究提供框架;并且由Tol-DCs控制的免疫激活是通过诱导T细胞介导的细胞凋亡，无反应性和调节性T细胞分化[1]。
, 百拇医药
Tol-DCs共刺激分子的缺乏、IL10的表达和抑制分子如PD-1L的存在已被确定为介导免疫抑制的中介因素。
1.2调节性T细胞(Tregs)与移植免疫耐受
调节性T细胞(Tregs)的抑制效应可能与细胞因子或细胞接触有关。在体内阻断IL-10或/和TGFβ可消除Tregs介导的免疫耐受;但亦有研究表明，可溶性TGFβ对Tregs功能影响不大，而表达于活化Treg表面的mTGFβ可通过与效应细胞表面的TGFβ受体结合，发挥抑制效应[2]。不同T细胞的耐受机制，如克隆清除和免疫调节机制通过不同的移植物抗宿主病预处理方案与免疫耐受诱导联系起来，甚至是T细胞耐受诱导/维持在同一个模型中的不同阶段[3]。Tregs有很多值得研究的方向，比如：不同成熟阶段的反应性T细胞是否均存在Tregs诱导的可能;免疫反应局部微环境是否可决定T细胞的分化方向，及向Tregs方向分化的规律; T细胞分化受局部细胞因子及生长因子等物质影响，其中一些因素有利于T细胞向杀伤效应细胞的分化，而另一些因素有利于其向Treg方向分化。
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1.3 自然杀伤细胞(NK)与移植免疫耐受
NK细胞在急性和慢性排斥反应中均发挥作用。NK细胞构成一种与生俱来的MHCI类反应性淋巴群，对感染、损伤和细胞损坏迅速作出反应。在移植领域，NK细胞通常伴随着炎性免疫导致同种异体移植物损伤的恶化。NK细胞与靶细胞通过正、负信号复杂的集成相互作用，包括抑制经典的MHCI类分子和激活配体阵列，其中许多包括类MHCI样分子。MHCI类分子相互作用传递抑制信号到NK细胞，形成NK细胞监视MHC低表达的异常细胞“缺失自我”的经典模型的基础[4]。NK细胞还可与T细胞相互作用，一方面可直接增强T细胞同种异体反应性，如通过产生IFNγ以旁分泌的方式促进Th1样T细胞反应[5]，并通过直接接触OX40-O40L相互作用[6];另一方面抑制或消除活化的T细胞。并且，NK细胞与活化的Tregs之间似乎有很大程度的交叉调节。Tregs可直接抑制NK细胞活性[7]，相反，活化NK细胞能抑制Tregs感应[8]， NK细胞和Tregs之间的这种相互作用可在维持免疫的过度调节和过度旺盛免疫反应之间的平衡中发挥作用。很明显，NK细胞的作用不是单一的，而是具有免疫功能可塑性。需找到更多意想不到的NK细胞的特性，如它们产生调节性细胞因子比如IL10的能力，及展示“自适应”属性的能力继续扩展我们对体内NK细胞功能的看法。
, http://www.100md.com
1.4调节B细胞与移植免疫耐受
B细胞是移植排斥反应重要参与者，它通过直接刺激CD4+T淋巴细胞产生细胞因子如IFN-γ、IL-4和IL-6在移植排斥中施展重要作用[9]。B细胞在移植中最有害的作用是由于它们在浆细胞分化中产生高水平的同种抗体，这些同种抗体主要取决于两种机制，第一是激活补体蛋白水解的级联，第二是抗体依赖性细胞毒性。这些细胞毒性机制是由移植物内皮细胞表达I型和II型MHC分子固定的同种抗体而触发。在小鼠胰岛和心脏MHC不匹配的同种异体移植中，移植前将同种异体供体B细胞和CD40配体封锁可诱导移植物存活延长[10]。调节B细胞在小鼠模型上可引起自身免疫性疾病，而最新的报道表明了其在移植耐受中的作用[11]。调节B细胞诱导炎症并抑制过度炎症反应，不同的调节B细胞表型在从不成熟到成熟浆细胞的不同分化过程中执行不同功能。移植物存活[13
2 与移植免疫耐受相关的主要细胞因子
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2.1 TH1/TH2细胞因子与移植免疫耐受
在移植领域，引导T细胞分化过程可能会导致促进移植耐受治疗的可能性，并阻碍不利的免疫反应。辅助性T细胞是自身免疫，同种异型免疫和过敏反应的关键因素。为达到适当的免疫反应，辅助性T细胞分化成不同的子集，包括Th1型，Th2型，Th17型，Tregs和Th19，每种细胞产生特定的细胞因子并且具有不同的功能[14，15]。Th1细胞优先合成IL2，是所有T细胞的主要生长因子;还有IFN-γ，主要负责巨噬细胞活化和诱导Tregs来控制同种免疫反应，以及肿瘤坏死因子TNF-β。Th2细胞优先分泌IL-4、IL-6、IL-10及IL-13，均是B细胞的生长和分化因子。无论是在体内还是体外，Th1和Th2细胞发挥相互拮抗作用：Th2细胞通过分泌IL-10抑制Th1细胞的功能，而Th1细胞通过分泌IFN-γ抑制Th2细胞的增殖和分化以及拮抗IL-4的作用。虽然Th1型和Th2型细胞因子均在急性细胞排斥反应的移植过程中产生，但Th2型细胞因子总是优先表达，例如新生儿接触同种抗原，供体特异性输血，或分泌抗CD4单克隆抗体。较弱的TCR信号结合CD28共刺激信号促进IL-4的产生和激活GATA-3通路从而导致Th2细胞分化。相反，强大的TCR信号促进IFN-γ的产生及Th1细胞的分化。Th1/Th2模式是调和慢性排斥反应和耐受性这两个对立现象的一种可能。Th2细胞因子通过不同的机制调节替代形式的排斥反应，这些机制包括产生B细胞来源抗体和嗜酸性粒细胞聚集。Th2免疫偏移可能废止急性细胞性排斥反应，同时促进了慢性排斥反应。事实上，有人发现在供体特异性输血的第30天移植物耐受时出现Th2的偏移(特别是IL-4的大量表达)。而在排斥的移植物中IL-4的表达量很低并且在同系移植物中IL-4不表达。通过免疫调节或免疫抑制剂有效的抑制Th1已成功地大幅度降低了移植物排斥反应的损失。然而，Th1的抑制可促进Th2的偏移，这反过来有利于慢性排斥反应的发展。, 百拇医药(王玲玲 向长港)
1 与移植免疫耐受相关的细胞
1.1耐受性树突状细胞(Tol-DCs)与移植免疫耐受
树突状细胞(DC)是细胞和体液免疫应答的重要介质，是主要的抗原递呈细胞。耐受性树突状细胞(Tol-DCs)是移植中诱导和维持耐受之关键因素。致耐受过程中，Tol-DC主要有两个功能：可通过产生IDO抑制抗供体T细胞反应并与调节性T细胞互动为将来诱导免疫耐受的研究提供框架;并且由Tol-DCs控制的免疫激活是通过诱导T细胞介导的细胞凋亡，无反应性和调节性T细胞分化[1]。
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Tol-DCs共刺激分子的缺乏、IL10的表达和抑制分子如PD-1L的存在已被确定为介导免疫抑制的中介因素。
1.2调节性T细胞(Tregs)与移植免疫耐受
调节性T细胞(Tregs)的抑制效应可能与细胞因子或细胞接触有关。在体内阻断IL-10或/和TGFβ可消除Tregs介导的免疫耐受;但亦有研究表明，可溶性TGFβ对Tregs功能影响不大，而表达于活化Treg表面的mTGFβ可通过与效应细胞表面的TGFβ受体结合，发挥抑制效应[2]。不同T细胞的耐受机制，如克隆清除和免疫调节机制通过不同的移植物抗宿主病预处理方案与免疫耐受诱导联系起来，甚至是T细胞耐受诱导/维持在同一个模型中的不同阶段[3]。Tregs有很多值得研究的方向，比如：不同成熟阶段的反应性T细胞是否均存在Tregs诱导的可能;免疫反应局部微环境是否可决定T细胞的分化方向，及向Tregs方向分化的规律; T细胞分化受局部细胞因子及生长因子等物质影响，其中一些因素有利于T细胞向杀伤效应细胞的分化，而另一些因素有利于其向Treg方向分化。
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1.3 自然杀伤细胞(NK)与移植免疫耐受
NK细胞在急性和慢性排斥反应中均发挥作用。NK细胞构成一种与生俱来的MHCI类反应性淋巴群，对感染、损伤和细胞损坏迅速作出反应。在移植领域，NK细胞通常伴随着炎性免疫导致同种异体移植物损伤的恶化。NK细胞与靶细胞通过正、负信号复杂的集成相互作用，包括抑制经典的MHCI类分子和激活配体阵列，其中许多包括类MHCI样分子。MHCI类分子相互作用传递抑制信号到NK细胞，形成NK细胞监视MHC低表达的异常细胞“缺失自我”的经典模型的基础[4]。NK细胞还可与T细胞相互作用，一方面可直接增强T细胞同种异体反应性，如通过产生IFNγ以旁分泌的方式促进Th1样T细胞反应[5]，并通过直接接触OX40-O40L相互作用[6];另一方面抑制或消除活化的T细胞。并且，NK细胞与活化的Tregs之间似乎有很大程度的交叉调节。Tregs可直接抑制NK细胞活性[7]，相反，活化NK细胞能抑制Tregs感应[8]， NK细胞和Tregs之间的这种相互作用可在维持免疫的过度调节和过度旺盛免疫反应之间的平衡中发挥作用。很明显，NK细胞的作用不是单一的，而是具有免疫功能可塑性。需找到更多意想不到的NK细胞的特性，如它们产生调节性细胞因子比如IL10的能力，及展示“自适应”属性的能力继续扩展我们对体内NK细胞功能的看法。
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1.4调节B细胞与移植免疫耐受
B细胞是移植排斥反应重要参与者，它通过直接刺激CD4+T淋巴细胞产生细胞因子如IFN-γ、IL-4和IL-6在移植排斥中施展重要作用[9]。B细胞在移植中最有害的作用是由于它们在浆细胞分化中产生高水平的同种抗体，这些同种抗体主要取决于两种机制，第一是激活补体蛋白水解的级联，第二是抗体依赖性细胞毒性。这些细胞毒性机制是由移植物内皮细胞表达I型和II型MHC分子固定的同种抗体而触发。在小鼠胰岛和心脏MHC不匹配的同种异体移植中，移植前将同种异体供体B细胞和CD40配体封锁可诱导移植物存活延长[10]。调节B细胞在小鼠模型上可引起自身免疫性疾病，而最新的报道表明了其在移植耐受中的作用[11]。调节B细胞诱导炎症并抑制过度炎症反应，不同的调节B细胞表型在从不成熟到成熟浆细胞的不同分化过程中执行不同功能。移植物存活[13
2 与移植免疫耐受相关的主要细胞因子
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2.1 TH1/TH2细胞因子与移植免疫耐受
在移植领域，引导T细胞分化过程可能会导致促进移植耐受治疗的可能性，并阻碍不利的免疫反应。辅助性T细胞是自身免疫，同种异型免疫和过敏反应的关键因素。为达到适当的免疫反应，辅助性T细胞分化成不同的子集，包括Th1型，Th2型，Th17型，Tregs和Th19，每种细胞产生特定的细胞因子并且具有不同的功能[14，15]。Th1细胞优先合成IL2，是所有T细胞的主要生长因子;还有IFN-γ，主要负责巨噬细胞活化和诱导Tregs来控制同种免疫反应，以及肿瘤坏死因子TNF-β。Th2细胞优先分泌IL-4、IL-6、IL-10及IL-13，均是B细胞的生长和分化因子。无论是在体内还是体外，Th1和Th2细胞发挥相互拮抗作用：Th2细胞通过分泌IL-10抑制Th1细胞的功能，而Th1细胞通过分泌IFN-γ抑制Th2细胞的增殖和分化以及拮抗IL-4的作用。虽然Th1型和Th2型细胞因子均在急性细胞排斥反应的移植过程中产生，但Th2型细胞因子总是优先表达，例如新生儿接触同种抗原，供体特异性输血，或分泌抗CD4单克隆抗体。较弱的TCR信号结合CD28共刺激信号促进IL-4的产生和激活GATA-3通路从而导致Th2细胞分化。相反，强大的TCR信号促进IFN-γ的产生及Th1细胞的分化。Th1/Th2模式是调和慢性排斥反应和耐受性这两个对立现象的一种可能。Th2细胞因子通过不同的机制调节替代形式的排斥反应，这些机制包括产生B细胞来源抗体和嗜酸性粒细胞聚集。Th2免疫偏移可能废止急性细胞性排斥反应，同时促进了慢性排斥反应。事实上，有人发现在供体特异性输血的第30天移植物耐受时出现Th2的偏移(特别是IL-4的大量表达)。而在排斥的移植物中IL-4的表达量很低并且在同系移植物中IL-4不表达。通过免疫调节或免疫抑制剂有效的抑制Th1已成功地大幅度降低了移植物排斥反应的损失。然而，Th1的抑制可促进Th2的偏移，这反过来有利于慢性排斥反应的发展。, 百拇医药(王玲玲 向长港)