种晓艺综述，王生兰审校

    (青海大学医学院)

    内质网应激与肿瘤

    种晓艺综述，王生兰审校

    (青海大学医学院)

    在多种条件刺激下，内质网内Ca2+平衡紊乱或蛋白质堆积，造成内质网功能紊乱，引发内质网应激。越来越多的研究表明，内质网应激及由其引发的未折叠蛋白反应与肿瘤的发生、发展有着密切的联系。本文主要就内质网应激在肿瘤发生、发展的作用机制作一综述。

    1 内质网和内质网应激

    内质网(endoplasmic reticulunm，ER)是真核细胞中重要的细胞器。它参与真核细胞内至少1/3的蛋白质的合成、折叠、运输过程[1]。内质网内的氧化还原状态、高浓度的Ca2+以及参与蛋白质折叠的伴侣蛋白是蛋白质的正确折叠过程中必不可少的条件。错误折叠的蛋白质将被运输到胞质中，在蛋白酶体的作用下降解，这一过程被称为内质网相关性降解(ER-associated degradation，ERAD)，其可维持细胞内的蛋白质稳态。由于外界刺激或是细胞内环境的改变(如蛋白质合成水平增高、蛋白酶体受损、Ca2+水平紊乱及缺氧等)，内质网稳态被打乱，未折叠及错误折叠蛋白质在内质网中积聚，超过ER调节能力，导致ER功能紊乱，称为内质网应激(endoplasmic reticulum stress，ERS)。ERS主要包括未折叠蛋白反应、内质网超负荷反应、固醇调节级联反应。本文主要讨论未折叠蛋白反应。研究显示，ERS与肿瘤的发生、发展关系密切。

    2 未折叠蛋白反应

    未折叠蛋白反应(unfolded protein response，UPR)是指ERS时由未折叠及错误折叠蛋白所引起的蛋白质合成减少、降解增加的反应。UPR可以通过控制蛋白质的合成、促进蛋白质的降解、协助未折叠及错误折叠蛋白正确折叠三个方面缓解ERS，恢复细胞内蛋白质稳态。然而，由于剧烈的刺激或细胞内环境改变而引起的严重而又持续的ERS，可诱导UPR激活下游与细胞凋亡相关的信号通路，诱导细胞凋亡。目前，已知的UPR的信号通路有三条：蛋白激酶样内质网激酶(PKR-like ER kinases，PERK)信号通路、需肌醇酶1(inositol requiring enzyme 1，IRE1)信号通路、活化转录因子6(activating transcription factor 6，ATF6)信号通路。三种ERS感受器中，PERK及IRE1属于内质网Ⅰ型跨膜蛋白，ATF6属于内质网Ⅱ型跨膜蛋白。三者在非应激状态下与分子伴侣—糖调节蛋白78kDa(glucose regulated protein 78kDa ......