白玉婷 ，王立生 ，格日力 (1.青海大学高原医学研究中心，青海省高原医学应用基础重点实验室； .军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850；3.青海省人民医院心内科，西宁 810001)

    关键词 HIF PHDs 心血管疾病

    HIF-脯胺酰羟化酶与心血管疾病※

    白玉婷1，2，3综述，王立生2审校，格日力1§审校(1.青海大学高原医学研究中心，青海省高原医学应用基础重点实验室； 2.军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京 100850；3.青海省人民医院心内科，西宁 810001)

    关键词HIF PHDs 心血管疾病

    低氧诱导因子(HIF)是细胞对低氧反应的重要介导因子，调控一系列基因的表达，参与众多生物学过程。常氧状态下，HIF-α由脯氨酰羟化酶(PHDs)和希佩尔-林道病肿瘤抑制蛋白相互作用而被羟化，随后被蛋白酶体降解。低氧下，PHDs失活，导致HIF-1α降解减少、转录活性升高，HIF-1α大量蓄积，诱导下游靶基因表达。近年来PHDs在动脉粥样硬化、高血压病、心肌梗死、心肌病等心血管疾病中的作用日益受到关注，虽然其在部分心血管疾病中的观点尚存在争议，但普遍研究认为PHDs可作为治疗心血管疾病的重要靶点，本文就PHDs与心血管疾病的可能关系及机制进行综述。

    1 动脉粥样硬化

    动脉粥样硬化是一个复杂的病理过程，在心血管疾病中扮演重要的角色，高胆固醇血症和血脂障碍是动脉粥样硬化的关键危险因素，因此降低胆固醇水平对治疗动脉粥样硬化至关重要。研究发现，PHD抑制剂能降低血清胆固醇，提高自身抗体水平，发挥心脏保护作用[1，2]。Rahtu-Korpela[3]等给予LDL受体缺陷小鼠灌注PHD2抑制剂FG-4497后，与对照组相比，其动脉粥样硬化斑块的面积减少约50%，而且还能减轻体重、改善胰岛素抵抗、减轻肝脏和白色脂肪组织的重量，还可以使脂肪细胞变小、减少炎症-相关白色脂肪组织巨噬细胞的聚集、降低高脂饮食诱导的血清胆固醇水平，这些数据表明抑制PHD2可通过稳定HIF-1α进而调节血脂和先天性免疫系统、减少炎症反应。Marsch[4]等的研究也发现，与对照组相比，PHD1-/-LDLR-/-小鼠动脉粥样硬化斑块变小、斑块坏死中心减少、动脉粥样硬化发展进程变慢。另一项研究表明，给予ApoE-/-小鼠PHD3干涉病毒后，动脉粥样硬化斑块的进展减慢，并降低了炎性因子，如MCP-1、IL-1b、ICAM-1等的表达，而过表达PHD3后通过激活MAPK信号通路加速了动脉粥样硬化进程[5] ......