杨 敏综述，冀林华审校

    (1.青海大学高原医学研究中心，西宁 810001；2.青海省高原医学应用基础重点实验室，西宁 810001；3.青海大学附属医院血液科，西宁 810001)

    DNA甲基化、组蛋白的化学修饰及染色质重构是表观遗传学最主要的三种机制。迄今为止研究最深最广的表观遗传学机制为DNA甲基化，即胞嘧啶上的C5原子在DNA甲基转移酶(DNMTs)的催化作用下添加一个甲基基团，生成5-甲基胞嘧啶，它通常发生在位于基因启动子区中胞嘧啶与鸟嘌呤高度聚集所形成的CpG序列，也称CpG岛。通常来讲，DNA高甲基化可通过改变染色质的结构来抑制基因的表达，相反，低甲基化则在一定程度上促进基因的表达[1]。

    低氧可以影响人体的功能及能量代谢过程，并使之发生一系列生理甚至病理变化。但高原世居者通过漫长的自然选择过程，机体已经发生了一系列特异的适应于高原低氧环境的生理改变，具备相应的遗传学特性。目前已明确地证实了世界四大高原世居者具有明显区别于平原人的独特生理适应能力。同时，也有部分高原世居者或移居高原者在长期暴露于高原低氧环境后机体出现了一系列病理改变，也称为“高原适应不全”。过去的十余年，对于高原低氧的适应及适应不全的研究重点主要集中于以DNA序列改变为基础的基因多态性等遗传学机制上[2]。目前发现表观遗传学参与人类对高原低氧适应及适应不全的过程，它是衔接环境与基因组改变的核心。本文将对DNA甲基化与高原低氧的生理适应及适应不全的相关实验证据及机制分别进行综述。

    1 DNA甲基化与高海拔慢性低氧适应

    喜马拉雅山的藏族是全球高原居住历史最长的民族，其在青藏高原居住了大约3～5万年[3]。显然这些高原世居者已经具有了遗传学适应能力，人们对高原低氧适应的遗传学机理从深度及广度方面做了进一步研究并取得了大量的成果，提出这种独特的耐缺氧生理特征与正选择的遗传机制相关[4，5]。然而，高原世居人群最终体现出的适应表型并非仅仅由遗传变异单独决定，而环境与基因组可能共同决定着生物体最终的表现型[6]。表观遗传学可能代表了一种整合遗传和环境刺激并将其转化为表型结果的机制，它对协调机体适应环境的相关转录反应至关重要。DNA甲基化可能通过改变缺氧条件下基因转录过程从而参与形成人类高海拔适应模式。

    当机体暴露于高原慢性缺氧环境 ......