李美琦综述 骆倩倩审校

    (南通大学特种医学研究院低氧生物医学综合实验室，江苏 南通 226019)

    高原红细胞增多是一种典型的慢性高原病，特点是红细胞的大量生成及累积。铁是红细胞合成的重要原料，在正常情况下机体的铁稳态处于平衡状态，但是在高原低氧环境下，铁代谢发生明显改变，机体铁稳态被打破并显著影响红细胞生成。本文围绕低氧对机体铁代谢的影响和高原低氧下机体铁代谢的变化对红细胞生成的影响进行综述。

    1.高原低氧的适应

    缺氧诱导因子(Hypoxia inducible factor，HIF)是氧稳态的主要调节者，也是诱导低氧基因和修复细胞内氧环境的核心调节因子[1]。HIF是由受氧浓度诱导型表达的HIF-α亚基和组成型表达的HIF-β亚基组成的异源二聚体[2]，其中HIF-α有3个亚型(HIF-1α、HIF-2α和HIF-3α)并分别由三个独立的基因(HIF1A、EPAS1和HIF3A)编码，HIF-β只有一种亚型。HIF-1α和HIF-2α以不同的方式与DNA结合，参与红细胞生成的途径的调控。通常认为HIF-1α参与急性缺氧反应而HIF-2α参与慢性缺氧反应。目前关于HIF-3α的研究较少。在常氧条件下，脯氨酰羟化酶(Prolyl hydroxylase，PHD)可以将氧气、亚铁和α-酮戊二酸作为底物，在氧依赖性降解域内对HIF-α亚基进行羟基化，羟基化的HIF-1α被pVHL识别，随后募集E3泛素连接酶对其复合物进行泛素化[3]，最后经过蛋白酶体降解途径被降解[4]。在低氧环境中，PHD处于抑制状态，HIF-α可与细胞质中的热休克蛋白90结合使HIF-α稳定，经过HIF-α的C端的核定位信号的协助，使其转移至细胞核内，与HIF-β形成异源二聚体发挥转录因子调节功能。当HIF结合到靶基因低氧反应原件(HRE)上时，募集转录共激活因子CBP/p300来激活相关靶基因[包括促红细胞生成素(EPO)[5]]刺激骨髓生成新的红细胞；增加血管内皮生长因子的表达，促进血管生成增加供血；增加无氧酵解过程中相关基因(PDK1、LDHA、GLUT1等)的表达，以对低氧作出适应性反应[6]。PHD具有3个亚型，其中PHD1主要位于细胞浆，PHD2主要位于细胞核，而PHD3在胞浆和胞核都存在。PHD作为HIF-α氧传感器的调节剂，其活性也受细胞内氧浓度的控制。

    虽然高海拔低氧环境容易导致高原病的发生，然而一些久居高原人群却对高原环境表现出了独特的适应性。研究表明藏族人群特有的HIF-2α(又称EPAS1)[7]、PHD2(又称EGLN1)[8]和血红素加氧酶2(HMOX2)[9]基因均有不同于汉族人群的突变 ......