刘华元,史光军

    (青岛大学附属青岛市市立医院肝胆外科,山东 青岛 266011)

    铁死亡是通过化学筛选发现的一种新的非程序性凋亡的细胞死亡过程[1]。多聚不饱和脂肪酸(PUFAs)、半胱氨酸和铁的代谢都与铁死亡的发生密切相关。多种信号通路也被发现参与铁死亡调节[2]。揭示铁死亡的抑制因素，通过药理学干预铁死亡的抑制因素，促进癌细胞发生铁死亡，这在科学研究和医学临床中都是非常有意义的。本文综述了铁死亡的启动机制，参与铁死亡抑制的途径，以及对抗铁死亡抑制的药物及其在肿瘤治疗中的应用，在铁死亡抑制因素中寻找治疗癌症的新途径。

    1 铁死亡的特点

    铁死亡的大致过程是通过小分子物质的诱导直接或间接地激活不同的信号通路，从而降低谷胱甘肽过氧化物酶(GPX4)的活力，抑制细胞内抗氧化能力，导致细胞活性氧(ROS)累积过多而发生膜脂质过氧化反应，最终导致细胞死亡。铁死亡在几个方面区别于其他程序性细胞死亡：①在形态学特征上，主要表现为线粒体萎缩，线粒体膜密度增大，线粒体外膜完整性破坏，但是细胞核大小正常，没有核浓缩现象[3];②生化特点方面，主要表现为细胞内ROS积累，还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化增加，胱氨酸/谷氨酸转运蛋白系统抑制等[4]。

    2 铁死亡的发生机制及其抑制因素

    铁死亡的调控过程包括铁代谢以及脂质过氧化两个主要方面，每个方面都涉及到多个基因的表达调控以及多个细胞信号通路的共同作用。

    2.1 铁代谢及铁代谢过程中的铁死亡抑制因素

    铁代谢过程涉及多个基因调控，各种能够与铁特异性结合的分子也会影响细胞内游离铁的含量。首先，铁调节蛋白1(IRP-1)和铁调节蛋白2(IRP-2)作为细胞内铁的传感器，在起始点开始调控铁的代谢。IRP-1和IRP-2可以根据细胞内铁浓度的大小，通过结合位于mRNA的3’-或5’-非翻译区的茎环结构来控制铁代谢基因的表达[5]。而作为IRP-1和IRP-2的靶标，细胞膜转铁蛋白受体1(TFR1)则可以与胞外转铁蛋白结合，将与转铁蛋白结合的三价铁离子(Fe3+)运输进细胞内，形成核内体。核内体中的Fe3+被铁还原酶STEAP3还原为二价铁离子(Fe2+)，Fe2+通过二价金属转运体1(DMT1，也称为SLC11A2)进入细胞质中，并且过量的铁则被存储在铁蛋白中。最后，位于细胞膜的铁转运蛋白(ferroportin，也称为SLC11A3)可以再把细胞内的Fe2+氧化为Fe3+并运送出细胞外，从而使细胞内铁浓度维持在正常水平[6] ......