基于肝干细胞的肝癌生物学研究进展

    职晓松，訾晓渊，胡以平

    ( 第二军医大学 基础部细胞生物学教研室，上海200433)

    [摘要]肝干细胞是一类具有自我更新能力和分化为肝细胞与胆管细胞能力的肝原始细胞。而原发性肝癌是我国死亡率居第2位的恶性肿瘤。近年在中晚期肝癌中发现了具有干细胞特性的细胞(即肝癌干细胞)存在，并认为肝癌干细胞自我更新机制的失调可能是原发性肝癌发生的因素之一，这种细胞可能与肝癌细胞增殖的维持、转移、放疗和化疗抵抗等现象有关。本文就肝干细胞和肝癌干细胞在原发性肝癌的发生、转移和治疗抵抗中发挥的作用进行综述。

    [关键词]肝干细胞；肝癌干细胞；肝癌；转移；放疗化疗抵抗

    肝干细胞目前认为是一类存在于肝门管区Hering管中的肝原始细胞，具有持续的自我更新能力和分化为成熟肝细胞和胆管细胞的能力，主要参与生理性肝脏细胞更新和病理性肝损伤修复。而原发性肝癌在我国已成为死亡率居第2位的恶性肿瘤，具有早期诊断难、进展快、预后差及复发率高等特点。目前认为，限制肝癌研究进展的一个关键因素就是对肝癌生物学行为的细胞学基础认识不清。近年来，有动物实验发现，许多调控肝干细胞自我更新的信号通路失调节会导致肝癌的发生，这为认识肝癌的发病机制提供了新的思路。而许多中晚期肿瘤组织中同样存在一小群能维持肿瘤组织恶性生长的具有干细胞特性的细胞，并定义这群细胞为肿瘤干细胞(或称肿瘤启动细胞)[1]。在肝癌中，同样发现了肝癌干细胞。肝癌干细胞与肝干细胞都具有自我更新和多向分化能力，并表达许多相同的表面标志物，如EpCAM、CK19和CD133[2-4].但是，肝癌干细胞内与细胞生长相关的信号通路通常处于失调节的状态，这造成肝癌干细胞呈现异常的分裂增殖状态并产生畸形的后代细胞[5]。除此以外，肝癌干细胞还可能是肿瘤转移和放疗化疗抵抗的重要原因[6]。准确理解肝干细胞和肝癌干细胞与原发性肝癌生物学行为之间的关系，对肝癌早期诊断和靶向治疗研究有重要的指导意义。

    1肝干细胞自我更新失调导致原发性肝癌的发生

    肝脏是再生能力很强的内胚层来源的器官，其再生可分为部分肝切除后再生和肝细胞弥漫性损伤后再生。其中部分肝切除后再生主要依赖于成熟肝细胞自身的分裂增殖；而化学药物和嗜肝病毒所造成的肝细胞慢性弥漫性损伤(尤其重型肝损伤)，则主要依赖于门管区增殖的肝干细胞修复再生，这种再生过程称为胆管反应，通常伴随肝脏慢性炎症和肝纤维化，严重增生失调者则形成原发性肝癌。

    肿瘤是当今世界危害人类健康的重大疾病之一，其难以攻克的主要原因就是对于肿瘤形成机制不清楚 ......