贾 佳，高 磊，王先恒，胡乔乔，马佳慧，徐昆仑，赵长阔

    (遵义医学院 药学院，贵州 遵义 563099)

    基础医学研究

    5-烯去甲斑蝥素氧代单乙酸及其盐的合成和抗肝癌活性

    贾佳，高磊，王先恒，胡乔乔，马佳慧，徐昆仑，赵长阔

    (遵义医学院 药学院，贵州 遵义563099)

    [摘要]目的 为降低斑蝥素毒副作用并改善其水溶性，设计合成新型斑蝥素的衍生物及其盐。方法 以呋喃为原料，与顺丁烯二酸酐在有机溶剂中反应得到5-烯去甲斑蝥素，此产物在有机溶剂中经LiAlH4还原反应得到5-烯去甲斑蝥素二醇，后者与溴乙酸乙酯反应得到5-烯去甲斑蝥素氧代单乙酸乙酯，该酯在碱性条件下水解生成相应的去甲斑蝥素氧代单乙酸及其盐。用磺酰罗丹明(sulforhodamine B，SRB)染色法对最终产物进行抗肝癌活性测试。结果 新型斑蝥素的衍生物——5-烯去甲斑蝥素氧代单乙酸及其盐抗肝癌活性测试的结果表明，5-烯去甲斑蝥素氧代单乙酸及其盐的浓度5 μg/mL对人肝癌细胞Hep G2具有一定抑制效果，抑制率分别为50%和65%。结论 本研究方法制得的5-烯去甲斑蝥素氧代单乙酸及其盐具有一定的抗肝癌效果。

    [关键词]斑蝥素；5-烯去甲斑蝥素；合成；抗肝癌活性

    斑蝥素(cantharidin，C10H12O4)是从昆虫斑蝥体内提取的抗癌物质，对肝癌、卵巢癌、食道癌等有良好疗效，与其他常用抗肿瘤药物相比，有许多优点，如斑蝥素和它的类似物不抑制人体的免疫功能，并可提升人体白细胞数量等[1]。斑蝥素是通过改变肿瘤细胞蛋白质活性，抗肿瘤侵袭转移，引起细胞周期阻滞，抑制肿瘤生长，从而使其死亡[1-2]。其抗肿瘤机制为通过减少癌细胞对氨基酸的摄取，抑制蛋白质的合成，刺激淋巴细胞、巨噬细胞、多形核细胞产生白细胞介素，从而提高机体免疫力，同时杀伤肿瘤细胞而达到治疗目的。但斑蝥素对泌尿系统和肠胃系统有较大毒副作用，斑蝥素既是抗肿瘤的活性成分，同时也是毒性的主要成分。对其进行恰当的结构修饰，会在保留其抗肿瘤活性的基础上，大大降低对机体的毒副作用[1-3]。

    近年来，对斑蝥素进行结构修饰后用于治疗癌症的衍生物被陆续报道，并开始运用于临床治疗。如去甲斑蝥素，比斑蝥素少了2个甲基，其毒性明显降低，而治疗作用却优于斑蝥素[4]。另外还有斑蝥素钠、去甲斑蝥素钠、甲基斑蝥胺等[4-6]，这些经结构改造的药物虽然各有优点，但却有其共同的缺陷，主要表现在水溶性较差，生物利用度不高。目前用于临床治疗的斑蝥素药物(如斑蝥素钠、去甲斑蝥素钠等)中 ......