丁雁南，马红红，石富国，徐亚沙，王 洋，鲁艳柳，陆远富

    (遵义医科大学 基础药理教育部重点实验室暨特色民族药教育部国际合作联合实验室，贵州 遵义 563099)

    药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)是由药物及其代谢产物等所诱发的肝损伤[1]，是最常见的药物不良反应之一，严重者可导致急性肝衰竭甚至死亡[2-3]，在中国，中草药所致的肝损伤是DILI发生的重要原因[4-5]。仙灵骨葆由淫羊藿、续断、补骨脂、丹参、地黄、知母六味中药材组成，临床用于治疗骨关节炎、骨质疏松、骨折等疾病[6]。近年来有仙灵骨葆单独或与其它药物联合应用导致肝损伤的病例报道，其中有联合用药患者因肝衰竭而死亡[7-11]，2016年国家食品药品监督管理局要求该药品说明书中增设肝损伤风险警示[12-13]。目前针对仙灵骨葆的实验研究多为疗效研究，毒性研究仅见两篇文献报道，一篇显示仙灵骨葆水提物在临床剂量10～50倍下可造成原代肝细胞线粒体损伤[14]。另一篇报道给予大鼠仙灵骨葆26周未见明显肝毒性[15]，但该研究用药频次与临床不符，且通过啮齿类动物研究肝毒性时，与大鼠相比，小鼠的基因及代谢系统与人更接近[16-18]，因此本研究将在小鼠模型上考察仙灵骨葆的潜在肝毒性。

    临床上药物联用时药物相互作用也是导致DILI发生的重要原因，药物相互作用(Drug-drug interaction，DDI)引起的药物不良反应约占不良反应总数的30%[19]，由代谢酶活性变化引起的代谢型相互作用是DDI发生的主要类型[20-22]。奥美拉唑是临床消化系统疾病常用药，其主要经CYP2C19及CYP3A4代谢，并影响多种P450酶活性：如激动CYP1A2，抑制CYP2C19等[23-24]，与其他药物联用时可能发生代谢型DDI。目前临床有病例报道仙灵骨葆与奥美拉唑联用产生肝损伤，但缺乏相应的实验研究[11]。

    为明确仙灵骨葆自身的肝毒性及其与奥美拉唑联用的安全性，本研究将考察给予小鼠27周临床剂量及8倍临床剂量的仙灵骨葆和联用奥美拉唑后的肝毒性以及对小鼠主要代谢酶的影响，以期为仙灵骨葆临床合理和安全用药提供实验依据。

    1 材料与方法

    1.1 药品与试剂 仙灵骨葆胶囊(Xian-Ling-Gu-Bao，XLGB，0.5 g×30粒，批号：1704001，国药集团同济堂贵州制药有限公司)；注射用奥美拉唑(Omeprazole，OME，40 mg，批号：B1710071，江苏奥赛康药业股份有限公司) ......