胡思义，王 梅，高 宁

    (遵义医科大学 基础药理教育部重点实验室，贵州 遵义 563099)

    据2020年统计显示，在全球常见的癌症中，结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是排名第三的恶性肿瘤，其癌症患者死亡率位居第二。结直肠癌又称大肠癌，可分为结肠癌和直肠癌。有研究报道西方国家近5年诊断为结直肠癌的人数达402 376例，其中结肠癌266 536例，占总数的66.2%，直肠癌135 840例，占总数的33.8%；表明结肠癌发病率远高于直肠癌[1]。同样，结肠癌在我国也是高发疾病之一，2020年中国新诊断的结肠癌占全球结肠癌的28.8%，结肠癌死亡人数占全球结肠癌死亡人数的30.6%[2]。氧化应激被认为与结肠癌的发生发展、转移和耐药密切相关。氧化应激是指机体遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(Reactive oxygen species,ROS)等产生过多，与自身抗氧化系统的清除能力之间失衡，导致ROS累积的现象[3]。氧化应激产生的过量ROS可引起大分子如DNA、RNA、脂质和蛋白质的过度氧化，进而导致氧化损伤、癌变或细胞死亡[4]。核因子红细胞2相关因子2(Nuclear factor erythroid-derived factor 2-related factor2,NRF2)是机体主要的抗氧化调节因子，通过调节ROS的产生，调控氧化还原平衡，以维持细胞的正常功能[5]。现就氧化应激、抗氧化因子NRF2在结肠癌中的发生发展、转移和耐药方面的作用进行综述，为结肠癌的化学预防、临床治疗及改善预后提供新方向。

    1 NRF2概述

    1.1 NRF2结构介绍 NRF2是CNC (Cap’N’Collar)家族的成员之一，含有保守的碱性亮氨酸拉链(basic leucine zipper,bZIP)蛋白[6]。迄今为止，该家族已鉴定出6个成员，包括NFF2、NRF1、NRF2、NRF3、BACH1和BACH2。人类NFE2L2/NRF2基因定位于染色体2q31.2，包含6个外显子和14个转录本。人类NRF2蛋白全长605aa，共包含7个功能结构域，分别命名为Neh1-Neh7(见图1)[7]。其中Neh1结构域具有CNC碱性亮氨酸拉链DNA结合基序，促进NRF2与其它转录因子的DNA结合并发生二聚化。Neh2结构域位于NRF2的N端，包含7个泛素结合的赖氨酸残基，以及ETGE和DLG基序，ETGE和DLG可结合Keap1的Kelch结构域，促进Cullin 3 (CUL3)依赖的E3泛素连接酶的泛素化和蛋白酶体降解[8-9] ......