摘要：死亡相关蛋白激酶(DAPK)是一种钙离子/ 钙调素调节的丝氨酸/ 苏氨酸蛋白激酶，参与多种细胞进程，如：自噬、凋亡和细胞迁移等。DAPK 作为一种抑癌基因，与肿瘤的发生、发展及患者预后密切相关。本文主要概述了 DAPK 的亚细胞定位及其对细胞器功能的影响。
关键词：死亡相关蛋白激酶(DAPK);亚细胞定位;肿瘤
【中图分类号】R329.2 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306(2019)05-024-03
引言
1995 年，以色列学者 Deiss 等首次发现一种细胞凋亡正调控因子：死亡相关蛋白激酶(death-associated protein kinase，DAPK)[1]。DAPK 是一種钙离子 / 钙调素调节的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶。作为一种抑癌基因，DAPK 参与了多种细胞进程，如：自噬、凋亡和细胞迁移等 [2]，提高DAPK 的活性能够导致细胞出现死亡的特征，包括膜泡生成、细胞变圆、细胞外基质脱离和自噬小泡的形成 [3]。研究发现 30% 膀胱癌、乳腺癌和肾细胞癌的细胞系及 70%β 细胞淋巴瘤和白血病细胞系中 DAPK 的 mRNA 与蛋白表达水平处于较低水平 ， 而 DAPK 在人和大鼠的组织中广泛地表达 [4]。DAPK 作为一个大分子蛋白质，能够参与细胞内各种细胞器的生理进程，从而行使其抑癌基因的功能，本文就 DAPK 的亚细胞定位及其对细胞器功能的影响进行综述 。 1.DAPK 的结构特点
DAPK 基因位于人类第 9 条染色体 q34.1， 转录成熟的
mRNA 为 5.9kb，编码的蛋白分子量为 160Kd， 目前 DAPK 家族至少有 5 个成员：DAPK、DRP-1/DAPK2( DAPK 相关蛋白 /DAPK- related protein kinase) 、DLK/ZIPK( 死亡相关蛋白样激酶 / 链接相互作用蛋白激酶 ， DAP like kinase/zipper interacting protein kinase) 、DRAK1( DAPK 相关蛋白诱导激酶 1) 和 DRAK2 ( DAPK 相关蛋白诱导激酶 2)。五个成员的 C 端各不相同 [5]，但 DRP-1/DAPK2、DLK/ZIPK 和 DAP like kinase/zipper 的激酶区同 DAPK1 相比有 80% 同源性， 而 DRAK1、DRAK2 的激酶区同 DAPK1 相比只有 50% 同源性。
DAPK1 含有几个不同的功能域 ， 依次为：激酶区， 钙调素调节区，8 个连续的锚蛋白重复序列，包含 2 个潜在核苷酸结合位点的 ROC-COR(Ras of complex proteins， C-terminal of ROC)区，死亡结构域与富含丝氨酸的尾巴。DAPK1 核心激酶区高度保守，保守的赖氨酸残基同 ATP 的结合极为重要;钙调素调节区 308 位点的丝氨酸的磷酸化可抑制了钙调素白结合，从而抑制 DAPK1 活性;8 个锚蛋白重复序列保证 DAPK1 定位在肌动蛋白微丝上;ROC- COR 结构域促进 GTP 水解，调节 DAPK1 催化活性，且ROC-COR 片段也可能促进与其他 ROCO 家族蛋白的结合介导细胞功能;死亡结构域可以参与肿瘤坏死因子 α(TNF-α)和死亡受体 Fas 等诱导的细胞凋亡，还可以起到调节 DAPK 稳定性的作用;删除富含丝氨酸的尾巴可增强 DAPK1 诱导的细胞膜泡形成，但对体外肌球蛋白轻链(MLC)磷酸化无影响 [6]。
因此 DAPK1 的激酶区域、钙调蛋白结合区域和 ROC- COR 区参与DAPK1 的功能活化。它们决定DAPK1 的作用底物 ， 是主要的调节区域和蛋白激酶抑制剂靶点。DAPK1 的 8 个连续的锚蛋白重复序列、死亡结构域与富含丝氨酸尾巴的区域无催化活性 ， 但是对于 DAPK1 正确的亚细胞定位及参与蛋白质的相互作用具有重要作用。, http://www.100md.com(杨鑫柳 牛海涛 王清水 林尧)