钟 月，何璐瑛，王艳娇，唐 星

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

    反溶剂结合湿法研磨技术制备阿立哌唑混悬注射剂

    钟 月，何璐瑛，王艳娇*，唐 星

    (沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016)

    目的采用反溶剂结合湿法研磨技术制备稳定的阿立哌唑混悬注射剂。方法将阿立哌唑原料药采用反溶剂法进行前处理后得到棒状的阿立哌唑晶体，将精制后的阿立哌唑进行湿法研磨，用激光粒度测定仪测定混悬液中颗粒大小随研磨时间的变化，筛选颗粒d50在 1.9～2.2 μm内需要的研磨时间；筛选不同的冻干保护剂，以冻干前后的粒径大小和分布为指标，得到最优的冻干保护剂。结果阿立哌唑混悬液在进行湿法研磨15 min后得到粒径d50为2.109 μm，分布跨度为1.942的混悬液。甘露醇作为最优的冻干保护剂，冻干复溶后混悬液中颗粒大小和分布与冻干前基本一致。结论采用反溶剂结合湿法研磨制备阿立哌唑混悬注射剂，以甘露醇为冻干保护剂，可以得到复溶状态良好且稳定性高的阿立哌唑混悬液。

    药剂学；混悬注射剂；湿法研磨；反溶剂法；阿立哌唑；冻干保护剂

    阿立哌唑(aripiprazole，APZ)是二氢喹啉酮类抗精神病药，是继第一、二代抗精神病药之后，对精神障碍治疗的药理作用和机制具有革新性的新一代抗精神病药。一般情况下，治疗精神分裂的药物均需要持续治疗保持稳定的血药浓度，以维持精神病人良好的精神状态。对于此类需长期使用的药物，适宜于制成注射型缓控释制剂以进行维持治疗。

    注射型缓控释制剂具有以下优点[1]：1) 可保持药物的药理活性，避免其在胃肠道中被破坏，提高药物的生物利用度；2) 对于需要长期给药的药物，注射用缓控释制剂能够减少给药次数，提高患者用药依从性；3) 保持平稳的血药浓度，减少药物的不良反应；4) 部分缓控释注射剂可直接注入治疗部位治疗，从而降低其全身毒性。因此，注射型缓控释制剂的研究是近些年来药剂学研究领域的热点之一[2]。

    湿法研磨技术是制备纳米晶体最常用的方法之一[3]，通过电机的高速运转带动研磨腔体中研磨介质的强烈转动，借助研磨介质与药物颗粒之间的碰撞以及药物颗粒与颗粒之间的碰撞，使药物的大颗粒被破碎成微米或纳米颗粒[4]。研磨介质的种类有很多[5]，包括氧化锆研磨珠、玻璃研磨珠和交联聚苯乙烯研磨珠等。其中，氧化锆珠是最常使用研磨介质之一。

    阿立哌唑由于分子之间不同的排列组合，具有多种晶型，除了阿立哌唑无定型态以外，还存在着阿立哌唑一水合物、阿立哌唑无水物和阿立哌唑溶剂化物等三大种类晶型[6] ......