蔡燕霞, 程 刚

    盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的研制及体外释放度和体内药物动力学评价

    蔡燕霞, 程 刚*

    (沈阳药科大学 药学院, 辽宁 沈阳 110016)

    研制盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，研究其体外释放及人体药物动力学参数。以羟丙甲纤维、山嵛酸甘油酯为缓释材料，用双层压片及肠溶包衣工艺制备缓释片。以高效液相色谱法进行体外释放测试，采用2相似因子法评价自制制剂和参比制剂的体外释放曲线，并研究了参比制剂及两批不同处方的自制制剂在14名健康志愿者中的单剂量药物动力学。两个自制制剂和参比制剂体外释放试验2相似因子大于50，相对生物利用度分别为108.70% 和146.82%。研制的盐酸帕罗西汀肠溶缓释片具有缓释特性，其中一个自制制剂在扩大样本量后可达到和参比制剂生物等效，另一个和参比制剂无法生物等效。体外释放和体内吸收具有一定的相关性，但2结果不能反映盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的体内生物等效性。

    盐酸帕罗西汀肠溶缓释片; 体外释放; 药物动力学;2相似因子法

    盐酸帕罗西汀属于5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)，用于治疗各种类型的抑郁症，包括伴有焦虑的抑郁症及反应性抑郁症[1-4]。盐酸帕罗西汀通过竞争性抑制神经元突触前膜对5-羟色胺(5-HT)的再摄取，使突触间隙中5-羟色胺浓度升高，有利于5-羟色胺能神经的冲动传递，增强中枢5-羟色胺神经功能。盐酸帕罗西汀无镇静作用，正常剂量对心率、血压无影响，对胆碱能、组胺或肾上腺能受体的亲合力低，抗胆碱性、心血管的不良反应小于三环类抗抑郁剂，选择性较氟西汀、舍曲林及氯丙咪嗪强[1-4]。1999年2月16日，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片经FDA批准上市，商品名为Paxil CR，规格为12.5 mg、25 mg和37.5 mg，缓释片较速释片血药浓度波动小，不良反应的发生率也明显降低。早期文献报道，盐酸帕罗西汀肠溶缓释片均为单层片制备工艺[5-8]，多采用羟丙甲纤维制备成亲水凝胶骨架片后对释放曲线的相似性进行研究，并无体内药物动力学的相关报道。原研制剂Paxil CR为双层片，含药层为含有羟丙甲纤维的亲水凝胶骨架层，非含药层为含有山嵛酸甘油酯的溶蚀层[9]。本文作者采用双层片制备工艺制备盐酸帕罗西汀肠溶缓释片，以释放度曲线为指标，对双层片处方工艺的影响因素进行考察，并制备不同释放曲线的自制制剂，以原研制剂为参比制剂，采用随机、开放、三制剂、三周期交叉试验设计进行单剂量药物动力学实验，旨在对盐酸帕罗西汀肠溶缓释片的体外释放及人体内药物动力学进行研究，评价其体内外相关性，并预测所开发的自制制剂的生物等效性 ......