顾华芳，徐 歌，朱柯武，沈润溥，席眉扬，周艳艳，骆 翔*

    (1. 绍兴文理学院，浙江 绍兴，312000；2. 浙江创新生物有限公司，浙江 绍兴，312000)

    自从 1964 年 Bangham 发现并报道了脂质体结构以来[1-2]，由于其良好的生物相容性[3-5]、体内可降解性[6-8]与肿瘤靶向性[9-13]等优点，已经越来越被视为靶向药物传递系统的理想载体。然而，在当前产业化过程中，影响脂质体药物递送系统的主要障碍是稳定性不理想、载药量不够高、药物易渗漏等[14-19]。另外，脂质体主动载药技术易于实现，其制备工艺简单。两亲性药物通过主动载药的方式被包封后，其包封率一般 > 80 %，因此无需清除游离药物。此法适合于在生理 pH 条件下具有一定脂溶性的两亲性药物，其 pKa 应在人生理 pH 范围之内，以便能够得到较高的包封率。跨膜梯度主动载药法主要有 pH 梯度法、硫酸铵梯度法、醋酸钙梯度法、离子载体建立梯度法。近年来，随着对脂质体主动载药技术(Remote/Active loading)的深入研究和广泛应用，研究人员发现该技术能够制备高载药量和高包封率的脂质体，并显著提高脂质体的稳定性，减少药物泄露[20-25]。如图1所示，采用 PubMed 数据库，以“remote loading”or“active loading”为关键词进行搜索，相关文献数量呈现增长趋势。因此，脂质体主动载药技术的优越性已经引起了越来越多研究者的关注，并成为制备脂质体过程的首选方法[26-30]。

    1 主动载药简介

    1.1 主动载药历史

    众所周知，弱酸或弱碱的中性分子形式可以跨越脂质双层膜，而其解离形式却不能。早期研究中，Jacobs 等对红细胞膜渗透性的研究，以及 Chappel 和 Crofts 对线粒体膜和叶绿体膜的研究，论证了当膜两侧存在跨膜 pH 梯度时，羧酸、醋酸和胺等以中性分子形式可以快速穿越磷脂双分子层促使跨膜浓度梯度的形成和维持[31-33]。1976 年，Nichols 和 Deamer 等[34]首次采用 pH 梯度法主动载药技术制备了儿茶酚胺脂质体。1989 年，Gabizon 等[35]利用硫酸铵梯度法主动载药技术制备了两种不同膜材的盐酸多柔比星脂质体。此后，有研究者采用了 Ca2+[36-38]、Mg2+[39-41]、Mn2+[42-44]、Cu2+[45-47]、Na+-K+[48-51]等一系列离子梯度主动载药技术制备脂质体。 ......