刘文君 ，王东凯，张锐峰，陈宣全

    (1. 沈阳药科大学 药学院，辽宁 沈阳 110016； 2. 上海医药集团(本溪)北方药业有限公司，辽宁 本溪 117000)

    人体表皮生长因子受体 2(HER2)是具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体家族中的一个成员。HER2 基因扩增/蛋白过表达(称为 HER2 阳性)为 HER2 活化的常见机制，过去 20 年的研究已经确认，HER2 蛋白的过表达，无论是通过基因扩增还是通过转录失活，其经常与各种实体肿瘤的致癌有关。在临床上，HER2 阳性的肿瘤有乳腺癌、胃癌、食道癌、卵巢癌、子宫内膜癌、结直肠癌、肺癌等。因此，HER2 是一个有价值的治疗靶点。HER2 作为一种致癌的驱动因子，是乳腺癌和胃癌中公认的治疗靶点[1]。

    乳腺癌是一种威胁全世界女性健康的常见恶性肿瘤，是全球发病率第一的癌症。有研究表明，HER2 阳性的乳腺癌约占 20%～30%，其生物学特点表现为肿瘤侵袭性强、复发风险高、对传统化疗不敏感，因此被认为是乳腺癌类型中的凶险之最[2]。约 15%～20% 的患者存在 HER2 基因的扩增及其编码蛋白的过表达，与肿瘤侵袭性强、复发率高有关，其预后不良。且 HER2 过表达的患者对内分泌治疗和标准化疗治疗的效果均不佳[3]。HER2 扩增性乳腺癌具有区别于其他类型乳腺癌的生物学特征，这些包括增加对某些细胞毒性化疗药物的敏感性、对某些激素药物的耐药性以及增加转移到大脑的倾向。但耐药性及血脑屏障仍然是 HER2 阳性乳腺癌脑转移的治疗难点。因此，寻找更加安全有效的全身治疗药物对 HER2 阳性患者至关重要[4]。

    国际乳腺癌研究组(IBCSG)研究显示，HER2 阳性乳腺癌患者以脑转移为进展事件的发生率显著高于 HER2 阴性患者，HER2 阳性乳腺癌患者在疾病发生发展的过程中出现脑转移的概率高达 50%[5]。SPH3261是上海医药集团自主开发的新型生物碱类 1 类新药(化学名为：N4-(4-([1,2, 4]-三唑并[4, 3-c]嘧啶-7-基氧基)-3-甲基苯基)-N6-(4, 4-二甲基-4, 5-二氢噁唑-2-基)喹唑啉-4, 6-二胺)，是具有HER2选择性的小分子抑制剂。

    通过已完成的临床前药效学、药代动力学和毒理学研究数据分析，SPH3261 是 HER2 选择性小分子抑制剂。通过对体外培养肿瘤细胞增殖影响的检测，可以抑制 HER2 过表达细胞增殖。可显著抑制多种类型 HER2 过表达肿瘤细胞裸小鼠皮下移植瘤生长，高剂量下引起肿瘤消退。在人源乳腺癌 BT474 细胞皮下移植瘤模型中 ......