炎症与动脉粥样硬化关系研究进展(2)
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细胞外基质(ECM)重塑动脉粥样硬化发生的病理生理学基础，ECM重塑有赖于细胞外蛋白酶的活性，细胞外蛋白酶系复杂，多源性酶的超家族包括基质金属蛋白酶(MMPs)族、丝氨酸蛋白酶族(主要是t-PA/u-PA)、半胱氨酸蛋白酶族(主要是组织蛋白酶)、天冬氨酸蛋白酶等[15]，炎性细胞因子IL-1β、INF-γ可以促使单核源性巨噬细胞、VSMCs、内皮细胞对细胞外蛋白酶的分泌与表达增加，从而增加对细胞外弹性蛋白与胶原的降解，易于平滑肌细胞迁移、增殖[16]，提示细胞外蛋白酶在血管重塑与动脉硬化斑形成中的重要作用。经皮冠状动脉介入干预术(PCI)后再狭窄发生的病理生理机制同上，血管平滑肌细胞由中膜迁移至内膜及增殖中，发生血管重塑，促使AS的形成。
3 动脉粥样硬化的抗炎治疗
3 1 他汀类 他汀类药物即羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，HMG-CoA还原酶是机体肝脏合成胆固醇过程中的限速酶，是合成胆固醇的关键步骤，此酶若被抑制，则内源性胆固醇的合成减少。已有几个大规模实验显示普伐他汀显著降低高危人群和中危人群的卒中、心肌梗死的发生率。实验资料证实，用普伐他汀治疗AS能减少存在于动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞的数量和活性 ，提示HMG-CoA还原酶抑制剂可能有重要的抗炎作用。他汀类能改善内皮功能从而减少粘附分子的表达，减少斑块内的炎性细胞浸润，从而减少MMP、稳定斑块。此外，他汀还能抑制巨噬细胞表达组织因子，抑制血小板聚集。因此早期应用他汀成为关注的热点[17]。MIRACL、PROVE IT等针对急性冠脉综合征(ACS)的临床试验结果均表明早期应用他汀可有效降低主要终点发生率。ATPIII建议ACS入院当时或发病后24 h内即开始给予他汀类药物。
3 2 抗生素 粥样斑块中常发现有肺炎衣原体、巨细胞病毒等，但是没有证据表明这些病原微生物可引起AS。有研究报导以肺炎衣原体感染C57BL/6J小鼠，也未引起AS。但有报导在已发生AS的基础上，肺炎衣原体等感染可能会加重AS的炎症反应，导致斑块不稳定。但是WIZARD、AZACS等临床试验中应用抗肺炎衣原体治疗并不能降低心血管事件[18]。
3 3 阿司匹林 阿司匹林由于其抗血小板聚集作用在冠心病治疗中已有肯定的地位。阿斯匹林能抑制环氧化酶(COX)及核因子κB(NFκB)。冠心病患者用阿司匹林治疗后血中IL-6、CRP、CSF降低，给"健康人"以阿司匹林，随访中心肌梗死发生率降低，而且与CRP降低有关。可能阿司匹林的抗炎作用亦有一定作用[19]。
3 4 PPARγ 激动剂 AS与糖尿病是多种因素引起的疾病，糖尿病患者大多死于心血管疾病，而炎症可能是这二种疾病的起因之一，或者在糖尿病伴发心血管疾病中起一定作用。罗格列酮等临床上原用以提高胰岛素敏感性、治疗糖尿病，现在作为PPARγ激动剂，有抑制炎症及AS功能，对糖尿病治疗更为有利。而且这类药物并不引起低血糖，随着对PPARγ的研究进展，很有可能用于糖尿病以外的AS患者。有待临床试验验证[19]。
3 5 血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) 已经证明由血管紧张素转换酶产生的血管紧张素Ⅱ可能参与动脉粥样硬化进程。Schiefer等的研究表明，血管紧张素Ⅱ在体外刺激IL 的合成和释放。在体内两者共同位于斑块局部，并且血管紧张素Ⅱ介导IL 在巨噬细胞和平滑肌细胞中的表达，提示血管紧张素Ⅱ可能作为斑块局部炎症进程的潜在调节物。ACEI抑制血管紧张素转换酶产生的血管紧张素Ⅱ，削弱动脉粥样硬化斑块的前感染进程[20]。
3 6 CD40抗体 实验发现CD40抗体可减少斑块面积和损害区的数量，有利于将高脂性、少胶原性易碎斑块转变成更为稳定的斑块表型，这对于动脉粥样硬化导致的死亡率和并发症有重要的影响。体外研究和免疫组化分析揭示CD40抗体可下调前炎症途径活性，对损害的启动和发展及斑块的大量瓦解有重要作用[21]。
综上所述，动脉粥样硬化与炎症和自身免疫密切相关。抗炎与免疫调节剂应用于预防和控制动脉粥样硬化的发展值得深入研究 。血清CRP不仅是动脉粥样硬化及缺血性脑血管病发生和发展的独立危险因素，还可预测缺血性脑血管病的预后，必定为动脉粥样硬化机制的研究、预防和治疗提供一个新的途径。
参考文献
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