炎症与动脉粥样硬化关系研究进展(1)
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【中图分类号】 R541 4 【文献标识码】 A 【文章编号】1185-1672(2006)-06--03
摘要 动脉粥样硬化是血管壁的慢性炎症，是对血管壁损害的反应和修复过程。炎症作为动脉粥样硬化始动因子，炎性因子的表达受多种因素调节，本文就炎症在动脉粥样硬化的病理过程中的作用及调节等作一综述。
关键词 炎症；细胞因子；动脉粥样硬化
Von Hailer于1755年首次对对动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)粥样斑块描述后，对其机制的研究已由大体病理深入到了细胞和分子水平，从不同方面对其发生机制进行了广泛研究，并采取了一系列相应的防治措施，在许多方面取得了进展，近几十年的研究使人们越来越清楚地认识到炎症在动脉粥样硬化的发生、发展过程中起着重要作用。
1 动脉粥样硬化炎症学说
高胆固醇血症、高血压、糖尿病、吸烟等冠心病主要危险因子都能损伤血管内皮，内皮受损后低密度脂蛋白(LDL)渗入并积聚于内皮下腔(高胆固醇血症时更甚)，被血管壁细胞的脂氧合酶及反应性氧基团(各种氧自由基)氧化为氧化LDL(ox-LDL)。某些脂类如溶血磷脂、氧固醇、血小板活化因子样磷脂等作为信号分子，与细胞的受体结合后可激活基因表达，生成许多促进炎症的细胞因子，如内皮细胞表达许多粘附分子使血流中的单核细胞，T淋巴细胞粘附于受损内皮区表面，单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)使单核细胞迁移入内皮下，T淋巴细胞也有其相应的趋化诱导因子，单核细胞在巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)作用下分化成巨噬细胞，单核/巨噬细胞及T淋巴细胞是主要的炎症细胞，这个阶段是急性炎症阶段。给大鼠注射人LDL后4hLDL即出现、积聚于主动脉内[1]，6-12 h可检出ox-LDL，12-24 h内皮细胞表达粘附分子。巨噬细胞浸润至内皮下，可能是为了清除积聚在血管内皮下的ox-LDL。如果危险因子未消除，清除毒性脂蛋白失败，经历许多年后，血管壁转入慢性炎症阶段。炎症是修复的主要信号而纤维化是修复的主要结果。巨噬细胞分泌的血小板源性生长因子(PDGF)使平滑肌细胞迁移至血管表面，成纤维细胞生长因子-β(FGF-β)及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、表皮生长因子(EGF)等则使平滑肌细胞转变为成纤维细胞表型，然后分泌各种纤维，在脂类核心表面构成纤维帽。AS发展为进展型或成熟斑块，这种慢性炎症可延续很多年而不出现临床症状[2]。大多数心血管事件是由斑块破裂、血栓形成引起。炎症又是诱发斑块破裂的主要原因之一。破裂处常有活化的炎性细胞浸润，巨噬细胞能诱导平滑肌细胞凋亡、分泌各种基质金属蛋白酶(MMP)、组织蛋白酶S、K等降解纤维帽。T淋巴细胞通过分泌TNF直接抑制平滑肌细胞合成胶原蛋白，并刺激巨噬细胞表达MMP、组织蛋白酶S、K。结果纤维帽变薄，终于发生破裂[3，15]。慢性炎症学说还在不断发展，研究主要集中于炎性细胞、各种细胞因子及免疫机制在AS发生发展中的作用及相互关系。巨噬细胞在AS发病中起关键作用。它们在不同信号作用下，可以有不同的表型 。例如，干扰素(INF)可激活巨噬细胞，使其分泌白细胞介素-6(IL-6)、TNF、IL-1等，上述因子介导急性炎症反应；IL-4、IL-13活化巨噬细胞后则伴有组织修复反应。晚期AS损害中，IL-4、IL-l3含量丰富。在氧化LDL作用下巨噬细胞表达CD36及清道夫受体，摄取脂蛋白而转变成泡沫细胞，同时失去抗原递呈能力。可见巨噬细胞在AS的各个阶段发挥重要而不尽相同的作用。细胞因子中发现CD40配体可诱导内皮细胞表达粘附分子，激活内皮细胞的Caspase-1，后者可使许多无活性的细胞因子成熟，发挥促炎作用。淋巴细胞分泌的IL-10则抑制促炎细胞因子合成、巨噬细胞活化。不同细胞因子构成了复杂的网络[4]。血管壁细胞都表达过氧化物增殖体活化受体(PPAR)，PPAR在AS形成中的作用亦日益受到重视，PPARγ、PPARα与配体结合后，与视黄酸X受体构成二聚体，然后调控许多基因的表达，如抑制TNF、IL-6、MMP-9表达。此外，抑制MCP-1的趋化作用，抑制PDGF对平滑肌细胞的迁移作用等。大多数研究结果表明PPAR激活剂有抗炎症作用，给apo E鼠或LDL-/-鼠以PPAR激动剂，AS病变减轻[5]。
2 动脉粥样硬化与炎症的临床研究及发生发展机制
动脉粥样硬化的发生发展与炎症密切相关，一些感染因素如肺炎衣原体(CP)、幽门螺杆菌(Hp)、巨细胞病毒(HCMV)、牙源性病灶等可能是动脉粥样硬化的危险因子。作为机体非特异性炎症反应的敏感标志物C反应蛋白(CRP)与动脉粥样硬化的相关性是目前国内外研究的热点。CRP主要在肝脏内合成，正常情况下存在于血清和血浆中。各种疾病导致的组织损伤，如感染和炎症，可使体内炎症反应系统被激活，CRP水平升高。CRP水平可在发病后4～8h内升高到20～500mg/L。由于升高的CRP水平常与病理改变有关，所以测定CRP的水平常可为诊断、治疗和监测提供有用的信息，并且能确认患者对各种刺激的应激反应程度。炎症反应时活化的巨噬细胞释放的细胞因子如IL-1、IL-6可诱导肝脏产生大量的CRP，它是炎症的标志物，现在已视为动脉粥样硬化发生发展的机制之一[6] 。一项研究显示，对3173例入选者进行CRP检测，4年后采用颈动脉超声评价颈动脉病变状况，结果发现CRP处于最高四分位水平者，其发生颈动脉狭窄的危险较CRP处于最低四分位水平者明显上升(OR值男性为1 62，女性为3 90)，经传统危险因素校正后，女性OR值仍有显著性差异，男性则无显著性。同样，在女性，上述高CRP水平者其颈动脉内膜中层厚度(IMT)明显高于低CRP水平者(P[7]。对773例亚临床动脉粥样硬化患者进行了平均6 5年随访研究，发现随着CRP水平的增高，其动脉粥样硬化进展的危险性也增加，这种危险在不同动脉(包括主动脉、颈动脉、髂动脉、末梢动脉等)的表现均一致，CRP处于最高四分位水平的患者与处于最低四分位水平的患者相比，其动脉粥样硬化进展的危险高达4 5倍。经多重危险因素校正后，除主动脉外，其他动脉病变与CRP的关系仍保持不变，且这种相关性并不比传统危险因子如高血脂、高血压、吸烟等差，该研究也支持CRP与动脉粥样硬化有密切关系。研究结果显示，CRP水平与体内对动脉粥样硬化形成起作用的微生物(如CP、Hp、HCMV等)感染呈正相关[8]。进一步研究发现，CRP浓度与血清抗体阳性的致病微生物的数目相关。这些都表明CRP可反映机体亚临床的炎性活动，对动脉粥样硬化的形成起重要作用[9]。另一研究观察了133例病情严重程度不同的脑血管疾病患者的CRP水平， 发现CRP水平与疾病的严重程度呈正相关，提出CRP在缺血性脑血管病的预后中是一个有效检测指标[10]。近年来发现，AS不是一种简单的脂质沉积病，斑块中也发现有炎症反应，大量单核巨噬细胞、T淋巴细胞浸润，刺激了斑块内CRP的合成，它主要结合于部分降解的LDL上，增强LDL-胆固醇的氧化作用，加之炎症细胞的浸润，使斑块不稳定，在最薄弱的部位易发生破裂，造成栓塞和血栓形成。CRP用来反映AS的易损性和斑块破裂的可能性，主要应用于心脑血管病危险因素的评估，可作为将来心脑血管病的预报指标，尤其是在那些表现正常的健康人群中，对临床的AS和将来心脑血管的发生有很强的预测能力。健康的中老年人，CRP高者10-15年后缺血性卒中发生的危险性比CRP正常者高出3 8倍。而传统的危险因素评估对未来事件的预测能力不强，CRP则有补充作用[11]。近年来曾有研究发现,CD40-CD40L系统是免疫反应和炎症反应的枢纽，CD40-CD40L的高度表达会激发免疫及炎症的瀑布反应，从而导致动脉粥样硬化斑块局部炎症细胞浸润，促发斑块破裂，临床表现为心脑血管疾病。在免疫反应调节中，CD40与CD40L的相互作用非常重要，它参与抗原呈递和自身免疫反应，与T细胞和巨噬细胞激活有关。CD40是一种分子质量为49ku的磷酸化糖蛋白，它可在一系列细胞表达，包括B淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、表皮细胞及内皮细胞。CD40与肿瘤坏死因子仅受体的序列很相似，被列为神经生长因子受体家族的一员。CD40L也称为gp39，最近被定义为CD154，最初认为它是一种分子质量为30～33ku的细胞表面糖蛋白。近年的研究发现，CD40与CD40L相互作用不只局限于炎症细胞之间信号传递，还参与动脉粥样硬化斑块内主要细胞成分(包括血管内皮细胞、血管平滑肌细胞、巨噬细胞等)的炎症反应调节[12，13]。斑块破裂生物学阶段：①斑块的不稳定性阶段：血液循环中及斑块局部CD40的高表达，诱使前炎症细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-γ)和化学趋化因子(IL-8等)高水平表达，促进白细胞黏附内皮，加速粥样斑块形成的进程。CD40-CD40L的相互作用可活化斑块内的巨噬细胞，后者产生基质金属蛋白酶(MMPs)，降解血管细胞外胶原蛋白，继而引发斑块的不稳定。②额外触发斑块破裂的因素作用阶段：神经内分泌因素(去甲肾上腺素)和细胞因子诱使血管收缩和血压升高，激发易碎性斑块的破裂。③斑块破裂部位的双重血栓形成阶段：循环中炎症因子诱导凝固因子的升高和抗凝因子的减少，促进血小板聚集、血栓形成，导致严重的心脑血管疾病[14]。
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