【“两法”关键词之MAH制度】在不断完善中前行 ——我国MAH制度实施难点及配套制度探究
□ 杨睿雅 贾国舒 梁毅
药品上市许可持有人(MAH)制度是国际普遍实行的、将上市许可与生产许可分离的管理模式。该制度在促进医药产业创新、提高产能利用率等方面发挥了积极作用，但制度变迁在带来收益的同时也存在成本，即实施难点会在一定程度上影响制度的落地实施。
MAH制度的引入和变迁
MAH制度在我国已经历多年研究。2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，首次提出开展MAH制度试点工作；当年11月，十二届全国人大常委会第十七次会议决定，授权国务院在北京、天津、河北等10个省(市)开展MAH制度试点。2016年6月，《药品上市许可持有人制度试点方案》出台，对试点内容，试点药品范围，各主体条件、义务及责任等方面进行了说明。2018年10月，十三届全国人大常委会第六次会议决定，将MAH制度试点工作的3年期限延长1年。2019年颁布施行的新修订《药品管理法》(以下简称新法)明确，国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度，对持有人的主体资格、权利与义务及法律责任作出规定。
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首先，新法明确药品上市许可持有人为取得药品注册证书的企业或药品研制机构等，持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。科研人员被排除在主体范围之外。
其次，新法对持有人的权利与义务作出详细规定：要求持有人建立质量保证体系并配备专门人员；在允许的药品范围内委托生产药品的，与受托生产企业签订委托协议和质量协议；建立药品上市放行规程，产品经质量受权人签字后方可放行；委托销售、储存、运输药品的，与受托方签订委托协议，全面评估和监督受托方；建立药品追溯制度和年度报告制度；允许转让药品上市许可；制定药品上市后风险管理计划；对药品生产过程中的变更进行全面的评估和验证；开展药品上市后不良反应监测，定期开展上市后评价等。也就是说，持有人应对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究及不良反应监测与报告等全生命周期负责。
此外，新法明确了持有人的法律责任。根据违法行为及情节轻重，对持有人进行行政处罚、民事处罚或刑事处罚。其中，对于用药者损害的赔偿实行首负责任制，先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿。
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MAH制度实施难点
非生产企业MAH对药品全生命周期的管理执行力面临挑战 根据新法要求，持有人需建立药品质量保证体系，配备专门人员负责药品质量管理。我国非生产企业MAH缺乏相关经验，在选择配备人员、资金配置等方面面临较大挑战。由此导致合作伙伴的选择、委托生产阶段的管理和上市后阶段的安全管理存在较大风险。
委托方在对合作伙伴进行选择时需对多种因素进行综合评估。以对生产企业的评估为例，需要对生产企业的商誉、生产和技术能力等进行综合打分，选出最合适的合作伙伴。这项工作对于具备生产能力的药企和大型研发公司来说难度不大，但对于没有相应条件和经验的研发机构来说并非易事。
在药品委托生产阶段，MAH制度实施后，委托生产的条件发生较大变化。一是委托方主体的变化。即委托方由生产企业扩大至非生产企业。二是委托方能力的变化。制度实施前，委托方主体为药品生产企业，其与受托方专业衔接性较好，可以对受托方实施有力的监督与指导。而制度实施后，非生产企业MAH作为委托方往往缺乏药品生产相关的专业知识与经验，对于受托方的选择及生产过程的监督存在能力不足的风险。三是衔接阶段的变化。制度实施前，委托生产只涉及生产阶段的衔接与过渡，只需关注生产设备名称、型号、技术参数等因素的匹配与衔接等。而在制度实施后，对于无生产能力的持有人，委托生产涉及药品研发与生产两个阶段的衔接，持有人需重点考虑如何协调研发与生产之间的关系。
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在药品上市后阶段，主要涉及药品流通质量管理、上市后监测、风险管理等。MAH制度实施前，与此相关的主体包括药品生产企业、经营企业、物流配送企业、医疗机构等。实施后，持有人成为上市后阶段药品安全的责任主体，若委托他方销售产品，则需就药物警戒制度、产品质量管理与追溯制度、文件管理制度、应急处置制度等，与合作伙伴建立良好的沟通协调机制和责任分配机制，加强日常管理。这对于持有人来说，在人员机构配备、技术水平、资金实力等方面都面临不小的挑战。
非生产企业MAH的风险承担和抵偿能力有待提高 研究显示，2014年8月至2015年8月申请1.1类化药注册的非生产企业的性质基本为有限公司，注册资本从百万元到亿元不等，一旦发生赔偿事件，股东对公司负债只基于其出资承担有限责任，因此当面临巨额赔偿时，受害者可能无法得到应有的赔偿数额。也就是说，我国非生产企业MAH的风险承担和抵偿能力有待提高，药害救济制度需进一步完善。
委托生产可能导致知识产权纠纷问题 新法规定，持有人可以委托生产药品。在具体实践中，受托方需要得到委托方提供的产品技术信息才能进行委托生产，必要的情况下还需接受委托方的培训及技术指导。在委托过程中，受托方基于掌握的产品技术信息，可能衍生出新的技术成果，自行申请专利，出现知识产权纠纷，一定程度上导致持有人权益受损。
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受托生产企业保障产品质量的积极性有待提高 MAH制度未推行之前，药品批准文号由生产企业持有，其生产的产品及获得的收益都属于企业自身，因此生产企业通常会严格控制产品质量。即使委托生产，生产企业作为委托方也有能力对受托方实施有效监督，减少不合规生产发生概率。而MAH制度推行后，生产企业角色转变，受托生产企业仅负责生产并获得委托费用，其生产积极性和主动性会有所降低。
配套制度亟需完善
QP制度 根据新法要求，持有人需建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。由此可见，持有人需配备自己的质量受权人。
质量受权人(QP)制度1975年在欧洲提出，随着QP的职业化发展，欧盟出现了企业外聘第三方职业QP，即在企业生产与质量部门之外,设立第三方监控体系。经过多年发展，欧盟拥有成熟的职业QP制度，具有申请选拔注册程序规范、资格认证标准清晰、独立性不受干扰、多点执业、法律责任界定清晰、继续教育体系完备等优势。而我国还未建立QP制度，不能有效满足持有人特别是非生产企业持有人的需求，QP制度亟需建立。
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药物警戒制度 新法要求持有人监测和报告药品不良反应(ADR)。数据显示，目前我国ADR报告的主要来源是医疗机构，来自企业的报告数量占比较少。MAH制度的推行有助于完善我国药物不良反应监测与报告制度。2018年12月，国家药品监督管理局发布《个例药品不良反应收集和报告指导原则》，在个例不良反应收集方面为持有人提供指导，但在信号管理、风险管理等问题上仍缺少参考性文件。
此外，药物警戒分为上市前警戒和上市后警戒，报告内容除药品不良反应外，还包括临床可能发生的任何药源性损害，如急性与慢性中毒病例报告、药物滥用与误用等。而目前我国药物警戒关注的重点还停留在ADR监测与报告阶段，药物警戒体系尚待健全。
药品不良反应救济机制 药害事故分为两种，一种是因药品缺陷造成的药害事故；另一种是因药品不良反应导致的药害事故。所谓药品缺陷是指药品具有不合理的危险，依据我国《产品质量法》《侵权责任法》《药品管理法》等法律法规，持有人需承担相应责任，给予受害者赔偿。而对于药品不良反应导致的药害事故，由于药品不良反应是药品投入流通时现有科学技术水平无法发现的特殊“缺陷”，因此根据我国现有法律法规，受害者很难得到赔偿。目前我国司法实践中有关药品不良反应的诉讼，或被驳回，或依据“公平责任原则”由各方分摊责任。因此，亟需建立药品不良反应救济机制，以确保持有人和受害者之间的利益平衡。【摘编自：杨睿雅 贾国舒 梁毅.新《药品管理法》背景下我国 MAH 制度实施难点探究[J].中国食品药品监管.2019.10(189)：20-27】, 百拇医药
药品上市许可持有人(MAH)制度是国际普遍实行的、将上市许可与生产许可分离的管理模式。该制度在促进医药产业创新、提高产能利用率等方面发挥了积极作用，但制度变迁在带来收益的同时也存在成本，即实施难点会在一定程度上影响制度的落地实施。
MAH制度的引入和变迁
MAH制度在我国已经历多年研究。2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，首次提出开展MAH制度试点工作；当年11月，十二届全国人大常委会第十七次会议决定，授权国务院在北京、天津、河北等10个省(市)开展MAH制度试点。2016年6月，《药品上市许可持有人制度试点方案》出台，对试点内容，试点药品范围，各主体条件、义务及责任等方面进行了说明。2018年10月，十三届全国人大常委会第六次会议决定，将MAH制度试点工作的3年期限延长1年。2019年颁布施行的新修订《药品管理法》(以下简称新法)明确，国家对药品管理实行药品上市许可持有人制度，对持有人的主体资格、权利与义务及法律责任作出规定。
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首先，新法明确药品上市许可持有人为取得药品注册证书的企业或药品研制机构等，持有人的法定代表人、主要负责人对药品质量全面负责。科研人员被排除在主体范围之外。
其次，新法对持有人的权利与义务作出详细规定：要求持有人建立质量保证体系并配备专门人员；在允许的药品范围内委托生产药品的，与受托生产企业签订委托协议和质量协议；建立药品上市放行规程，产品经质量受权人签字后方可放行；委托销售、储存、运输药品的，与受托方签订委托协议，全面评估和监督受托方；建立药品追溯制度和年度报告制度；允许转让药品上市许可；制定药品上市后风险管理计划；对药品生产过程中的变更进行全面的评估和验证；开展药品上市后不良反应监测，定期开展上市后评价等。也就是说，持有人应对药品的非临床研究、临床试验、生产经营、上市后研究及不良反应监测与报告等全生命周期负责。
此外，新法明确了持有人的法律责任。根据违法行为及情节轻重，对持有人进行行政处罚、民事处罚或刑事处罚。其中，对于用药者损害的赔偿实行首负责任制，先行赔付；先行赔付后，可以依法追偿。
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MAH制度实施难点
非生产企业MAH对药品全生命周期的管理执行力面临挑战 根据新法要求，持有人需建立药品质量保证体系，配备专门人员负责药品质量管理。我国非生产企业MAH缺乏相关经验，在选择配备人员、资金配置等方面面临较大挑战。由此导致合作伙伴的选择、委托生产阶段的管理和上市后阶段的安全管理存在较大风险。
委托方在对合作伙伴进行选择时需对多种因素进行综合评估。以对生产企业的评估为例，需要对生产企业的商誉、生产和技术能力等进行综合打分，选出最合适的合作伙伴。这项工作对于具备生产能力的药企和大型研发公司来说难度不大，但对于没有相应条件和经验的研发机构来说并非易事。
在药品委托生产阶段，MAH制度实施后，委托生产的条件发生较大变化。一是委托方主体的变化。即委托方由生产企业扩大至非生产企业。二是委托方能力的变化。制度实施前，委托方主体为药品生产企业，其与受托方专业衔接性较好，可以对受托方实施有力的监督与指导。而制度实施后，非生产企业MAH作为委托方往往缺乏药品生产相关的专业知识与经验，对于受托方的选择及生产过程的监督存在能力不足的风险。三是衔接阶段的变化。制度实施前，委托生产只涉及生产阶段的衔接与过渡，只需关注生产设备名称、型号、技术参数等因素的匹配与衔接等。而在制度实施后，对于无生产能力的持有人，委托生产涉及药品研发与生产两个阶段的衔接，持有人需重点考虑如何协调研发与生产之间的关系。
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在药品上市后阶段，主要涉及药品流通质量管理、上市后监测、风险管理等。MAH制度实施前，与此相关的主体包括药品生产企业、经营企业、物流配送企业、医疗机构等。实施后，持有人成为上市后阶段药品安全的责任主体，若委托他方销售产品，则需就药物警戒制度、产品质量管理与追溯制度、文件管理制度、应急处置制度等，与合作伙伴建立良好的沟通协调机制和责任分配机制，加强日常管理。这对于持有人来说，在人员机构配备、技术水平、资金实力等方面都面临不小的挑战。
非生产企业MAH的风险承担和抵偿能力有待提高 研究显示，2014年8月至2015年8月申请1.1类化药注册的非生产企业的性质基本为有限公司，注册资本从百万元到亿元不等，一旦发生赔偿事件，股东对公司负债只基于其出资承担有限责任，因此当面临巨额赔偿时，受害者可能无法得到应有的赔偿数额。也就是说，我国非生产企业MAH的风险承担和抵偿能力有待提高，药害救济制度需进一步完善。
委托生产可能导致知识产权纠纷问题 新法规定，持有人可以委托生产药品。在具体实践中，受托方需要得到委托方提供的产品技术信息才能进行委托生产，必要的情况下还需接受委托方的培训及技术指导。在委托过程中，受托方基于掌握的产品技术信息，可能衍生出新的技术成果，自行申请专利，出现知识产权纠纷，一定程度上导致持有人权益受损。
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受托生产企业保障产品质量的积极性有待提高 MAH制度未推行之前，药品批准文号由生产企业持有，其生产的产品及获得的收益都属于企业自身，因此生产企业通常会严格控制产品质量。即使委托生产，生产企业作为委托方也有能力对受托方实施有效监督，减少不合规生产发生概率。而MAH制度推行后，生产企业角色转变，受托生产企业仅负责生产并获得委托费用，其生产积极性和主动性会有所降低。
配套制度亟需完善
QP制度 根据新法要求，持有人需建立药品上市放行规程，对药品生产企业出厂放行的药品进行审核，经质量受权人签字后方可放行。由此可见，持有人需配备自己的质量受权人。
质量受权人(QP)制度1975年在欧洲提出，随着QP的职业化发展，欧盟出现了企业外聘第三方职业QP，即在企业生产与质量部门之外,设立第三方监控体系。经过多年发展，欧盟拥有成熟的职业QP制度，具有申请选拔注册程序规范、资格认证标准清晰、独立性不受干扰、多点执业、法律责任界定清晰、继续教育体系完备等优势。而我国还未建立QP制度，不能有效满足持有人特别是非生产企业持有人的需求，QP制度亟需建立。
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药物警戒制度 新法要求持有人监测和报告药品不良反应(ADR)。数据显示，目前我国ADR报告的主要来源是医疗机构，来自企业的报告数量占比较少。MAH制度的推行有助于完善我国药物不良反应监测与报告制度。2018年12月，国家药品监督管理局发布《个例药品不良反应收集和报告指导原则》，在个例不良反应收集方面为持有人提供指导，但在信号管理、风险管理等问题上仍缺少参考性文件。
此外，药物警戒分为上市前警戒和上市后警戒，报告内容除药品不良反应外，还包括临床可能发生的任何药源性损害，如急性与慢性中毒病例报告、药物滥用与误用等。而目前我国药物警戒关注的重点还停留在ADR监测与报告阶段，药物警戒体系尚待健全。
药品不良反应救济机制 药害事故分为两种，一种是因药品缺陷造成的药害事故；另一种是因药品不良反应导致的药害事故。所谓药品缺陷是指药品具有不合理的危险，依据我国《产品质量法》《侵权责任法》《药品管理法》等法律法规，持有人需承担相应责任，给予受害者赔偿。而对于药品不良反应导致的药害事故，由于药品不良反应是药品投入流通时现有科学技术水平无法发现的特殊“缺陷”，因此根据我国现有法律法规，受害者很难得到赔偿。目前我国司法实践中有关药品不良反应的诉讼，或被驳回，或依据“公平责任原则”由各方分摊责任。因此，亟需建立药品不良反应救济机制，以确保持有人和受害者之间的利益平衡。【摘编自：杨睿雅 贾国舒 梁毅.新《药品管理法》背景下我国 MAH 制度实施难点探究[J].中国食品药品监管.2019.10(189)：20-27】, 百拇医药