从《药品生产监督管理办法》谈GMP符合性检查
□ 张瑜华
《药品管理法》第四十二条将符合药品生产质量管理规范(GMP)要求纳入药品生产企业开办的基本条件，并改GMP认证为GMP检查，实现了“两证合一”。取消药品GMP认证，并不代表国家药品监管部门降低了对药品生产企业的标准和要求。新修订《药品生产监督管理办法》(以下简称《生产办法》)第二十六条规定：“从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，涵盖影响药品质量的所有因素，保证药品生产全过程持续符合法定要求。”从笔者的检查经验来看，企业迎接GMP符合性检查需注意以下要点。
取消GMP认证不等于取消GMP检查 笔者到企业检查时曾听到过“取消了GMP认证怎么还要进行GMP检查”的疑问，这是从业人员对新法规及政策的误读。《生产办法》第五十五条规定，省、自治区、直辖市药品监管部门应当根据药品品种、剂型、管制类别等特点，结合国家药品安全总体情况、药品安全风险警示信息、重大药品安全事件及其调查处理信息等，以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定检查频次，如对疫苗、血液制品等高风险药品生产企业，每年开展不少于一次GMP符合性检查等。还可结合本行政区域内药品生产监管工作实际情况，调整检查频次。从此条规定来看，《生产办法》实施后，监管部门对企业的GMP检查更加严格，并从原来的主动申请认证转变为现在的被动检查。
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《生产办法》对GMP检查的要求 《生产办法》第三十一条规定：“药品上市许可持有人、药品生产企业在药品生产中，应当开展风险评估、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施，以保证产品质量。”该规定对企业持续符合GMP规定提出了更高标准，也对药品生产监管工作提出了更高要求，即监管部门要切实加强药品上市后的动态监管，将五年一次的GMP认证检查改为随时对GMP执行情况进行检查；要创新监管方式，通过上市前检查、许可检查、上市后检查、行政处罚等措施，监督企业将GMP贯穿于药品生产全过程。
GMP符合性检查关注要点 GMP符合性检查不同于认证检查，具有随机性，因此，监管部门应结合风险点开展完整的风险管理程序检查，包括风险评估、风险控制、风险沟通与审核等环节，仔细查找药品生产环节的风险点。
软件比硬件重要 检查实践中，一些企业总是担心硬件达不到要求，如设备不够先进等。在笔者看来，硬件不是主要问题，书面标准作业程序(SOP)及制度、书面记录不完善等才是问题关键所在。企业必须完善并严格遵守SOP及制度，以保证药品质量安全。
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证据比文件重要 企业通常具备比较完善的质量管理文件体系。必须确保文件体系有效运行，企业生产活动的所有记录，包括批生产记录、批检验记录、验证和校准记录、培训记录等，则是重要证据。GMP现场检查是建立在审核证据的基础之上，但是检查实践中，笔者发现企业往往忽视证据，主要表现为记录缺失、随意涂改、记录保存混乱或记录不真实等。因此，规范企业证据记录行为十分必要。
注册批件比工艺规程重要 一些监管人员检查企业批记录时，只对照工艺规程却忽视注册批件。其实，与检查中的风险相比较，药品注册批件的内容更值得关注。对于注册批件的细节，尤其是工艺参数的范围和限度的设置，可能在不同层面给药品质量带来风险。如笔者在某企业检查时，发现该企业生产的风湿药酒浸渍时间长达半年，而注册批件规定浸渍时间为48小时，面对类似情况，监管人员应及时作出有效监管决定，规避药品安全风险。
防污措施比设施重要 GMP第一百九十八条提出，应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。同时，企业应增强所有员工防止污染和交叉污染的意识，严格按标准操作规程进行各项操作，对制水系统和空调净化系统要制定严格的防微生物污染措施。为防止污染和交叉污染，企业必须按照GMP第一百四十九条要求，“根据验证的结果确认工艺规程和操作规程”。尤其是生产设备、器械与容器具的清洁操作规程，企业应规定具体完整的清洁方法、清洁剂的名称和配制方法、已清洁设备与器械的最长保存时限等。
过程比结果重要 原辅料和成品的检验是保证产品质量的第一道关卡和最后一道防线。检验固然重要，但药品质量是生产出来的，生产过程中的“人、机、料、法、环”每个要素都直接或间接影响产品质量，各个要素要组成一个有机统一的体系，在GMP动态管理中统一起来，以确保整个体系的有序运行。如设置物料平衡是为了更好地发现药品生产过程中出现的异常，可以有效防止物料、不合格品、包材的误用与非正常流失，防止混淆或差错风险，是质量控制与监管的有效手段。(作者单位：江西省景德镇市昌江区市场监督管理局), http://www.100md.com
《药品管理法》第四十二条将符合药品生产质量管理规范(GMP)要求纳入药品生产企业开办的基本条件，并改GMP认证为GMP检查，实现了“两证合一”。取消药品GMP认证，并不代表国家药品监管部门降低了对药品生产企业的标准和要求。新修订《药品生产监督管理办法》(以下简称《生产办法》)第二十六条规定：“从事药品生产活动，应当遵守药品生产质量管理规范，建立健全药品生产质量管理体系，涵盖影响药品质量的所有因素，保证药品生产全过程持续符合法定要求。”从笔者的检查经验来看，企业迎接GMP符合性检查需注意以下要点。
取消GMP认证不等于取消GMP检查 笔者到企业检查时曾听到过“取消了GMP认证怎么还要进行GMP检查”的疑问，这是从业人员对新法规及政策的误读。《生产办法》第五十五条规定，省、自治区、直辖市药品监管部门应当根据药品品种、剂型、管制类别等特点，结合国家药品安全总体情况、药品安全风险警示信息、重大药品安全事件及其调查处理信息等，以及既往检查、检验、不良反应监测、投诉举报等情况确定检查频次，如对疫苗、血液制品等高风险药品生产企业，每年开展不少于一次GMP符合性检查等。还可结合本行政区域内药品生产监管工作实际情况，调整检查频次。从此条规定来看，《生产办法》实施后，监管部门对企业的GMP检查更加严格，并从原来的主动申请认证转变为现在的被动检查。
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《生产办法》对GMP检查的要求 《生产办法》第三十一条规定：“药品上市许可持有人、药品生产企业在药品生产中，应当开展风险评估、控制、验证、沟通、审核等质量管理活动，对已识别的风险及时采取有效的风险控制措施，以保证产品质量。”该规定对企业持续符合GMP规定提出了更高标准，也对药品生产监管工作提出了更高要求，即监管部门要切实加强药品上市后的动态监管，将五年一次的GMP认证检查改为随时对GMP执行情况进行检查；要创新监管方式，通过上市前检查、许可检查、上市后检查、行政处罚等措施，监督企业将GMP贯穿于药品生产全过程。
GMP符合性检查关注要点 GMP符合性检查不同于认证检查，具有随机性，因此，监管部门应结合风险点开展完整的风险管理程序检查，包括风险评估、风险控制、风险沟通与审核等环节，仔细查找药品生产环节的风险点。
软件比硬件重要 检查实践中，一些企业总是担心硬件达不到要求，如设备不够先进等。在笔者看来，硬件不是主要问题，书面标准作业程序(SOP)及制度、书面记录不完善等才是问题关键所在。企业必须完善并严格遵守SOP及制度，以保证药品质量安全。
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证据比文件重要 企业通常具备比较完善的质量管理文件体系。必须确保文件体系有效运行，企业生产活动的所有记录，包括批生产记录、批检验记录、验证和校准记录、培训记录等，则是重要证据。GMP现场检查是建立在审核证据的基础之上，但是检查实践中，笔者发现企业往往忽视证据，主要表现为记录缺失、随意涂改、记录保存混乱或记录不真实等。因此，规范企业证据记录行为十分必要。
注册批件比工艺规程重要 一些监管人员检查企业批记录时，只对照工艺规程却忽视注册批件。其实，与检查中的风险相比较，药品注册批件的内容更值得关注。对于注册批件的细节，尤其是工艺参数的范围和限度的设置，可能在不同层面给药品质量带来风险。如笔者在某企业检查时，发现该企业生产的风湿药酒浸渍时间长达半年，而注册批件规定浸渍时间为48小时，面对类似情况，监管人员应及时作出有效监管决定，规避药品安全风险。
防污措施比设施重要 GMP第一百九十八条提出，应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。同时，企业应增强所有员工防止污染和交叉污染的意识，严格按标准操作规程进行各项操作，对制水系统和空调净化系统要制定严格的防微生物污染措施。为防止污染和交叉污染，企业必须按照GMP第一百四十九条要求，“根据验证的结果确认工艺规程和操作规程”。尤其是生产设备、器械与容器具的清洁操作规程，企业应规定具体完整的清洁方法、清洁剂的名称和配制方法、已清洁设备与器械的最长保存时限等。
过程比结果重要 原辅料和成品的检验是保证产品质量的第一道关卡和最后一道防线。检验固然重要，但药品质量是生产出来的，生产过程中的“人、机、料、法、环”每个要素都直接或间接影响产品质量，各个要素要组成一个有机统一的体系，在GMP动态管理中统一起来，以确保整个体系的有序运行。如设置物料平衡是为了更好地发现药品生产过程中出现的异常，可以有效防止物料、不合格品、包材的误用与非正常流失，防止混淆或差错风险，是质量控制与监管的有效手段。(作者单位：江西省景德镇市昌江区市场监督管理局), http://www.100md.com