【把握《办法》要义 提升研发水平】在法律法规中发掘提升新药研发效率的捷径
开栏的话
7月1日，新修订《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)正式施行。《办法》充分体现了近年来我国药品审评审批制度改革成果，全面落实《药品管理法》提出的药品上市许可持有人、药品优先审评等系列制度，明确药品注册的基本程序要求及各类主体的权利义务，构建起新形势下药品注册管理体系。即日起，本版开设“把握《办法》要义 提升研发水平”栏目，邀请监管人员和医药行业人士，畅谈对于《办法》的深刻理解和实践探索。敬请关注。
□ 张明平
创新是医药行业发展的重要驱动力。近年来，由于不断攀升的研发成本、冗长的研发周期及较低的研发成功率，传统新药研发模式投资回报率不断下降，大多数创新企业不得不转向探索新的更为个性化的医疗解决方案。同时，以细胞、基因和组织工程等为代表的各类新技术不断涌现，推动着药品研发领域快速变革。
顺应这种变革，我国药品监管政策也作出了相应调整，新修订《药品管理法》及《办法》等相关配套文件、指南的出台，集中体现了满足人民健康需求、促进医药产业转型升级、与国际接轨的监管理念。那么，创新药企业应如何利用新法规中促进创新的相关规定，降低研发成本、缩短研发周期、提高研发成功率？笔者认为，医药企业利用传统新药研发模式开发创新药，可尝试从多个角度切入，实现降低研发成本、缩短研发周期及提高研发成功率的目的。
, 百拇医药
充分利用各种加速路径
从法规角度看，充分利用各种加速路径是最直接的办法。例如，符合《办法》第六十三条规定的产品可以申请附条件批准程序，以降低产品批准上市门槛。
另外，在欧美等国家和地区的监管实践中，“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品”，有可能通过1个确证性临床试验获批上市，其他适应症的药物通常需要提供“Duplicate Evidence”，也就是通常我们理解的2个确证性临床试验才能获批上市。我国《药品管理法》和《办法》并无相关规定。因此，对我国创新药开发者而言，即使所开发药品不是“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品”，在短期内，特别是《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》中“推动重大药物产业化”部分提及的品种，仍可以通过1个确证性临床试验支持产品批准上市。但长远而言，随着我国药品研发水平逐步提高并逐渐与ICH评价体系接轨，对于非“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品”，则可能需要提供更为确凿的临床证据，如可重复的临床试验数据，以支持产品批准上市。
, 百拇医药
熟悉影响研发周期因素
缩短研发周期，加速新药审批上市的另一个途径是申请适用优先审评程序。根据《办法》相关规定，常规药品上市许可申请的审批时限为200个工作日；纳入优先审评审批程序药品上市许可申请的审批时限为130个工作日；对于“临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品”，审评时限为70个工作日。此外，获得优先审评审批资格后，在审评资源和样品检验、现场检查等各种法规程序上，都会获得优先资格和保障，与普通审评程序的产品相比较，批准时间会显著缩短。
适用优先审评程序需要充分考虑药物临床价值，《2019年度药品审评报告》数据显示，2019年纳入优先审评的注册申请中，具有明显临床价值的新药占比34%，所占比例最大，其次为同步申报品种(28.1%)。但《办法》规定的适用优先审评程序的6种情形中并无“同步申报”，其他如具有明显临床价值的新药、儿童用药和罕见病用药等，仍适用优先审评审批程序。因此，未来，“优先审评审批”的要求将会不断提高，逐渐向“临床价值”回归。
, 百拇医药
欧美等国家和地区药品监管机构的原则是，除了工艺规模对产品质量有重大影响的产品(如生物制品)应当在注册时完成工艺验证外，其他产品则可以等到商业化批次产品推向市场前完成商业规模生产工艺验证。而我国统一把商业规模生产工艺验证的要求向前推进到注册前完成——《办法》第五十四条规定，申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验；申请人未在药品注册申请受理前提出药品注册检验的，在药品注册申请受理后40日内由药品审评中心启动药品注册检验。笔者认为，考虑到Ⅲ期临床和注册通常有30%~50%的产品的失败率，前置商业规模生产工艺验证可能会提高企业研发成本。
对药品研发周期有重大影响的另外两个法规因素是样品检验和现场检查。《办法》第四十七条规定：“药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。”这表明虽然基于风险的核查原则已经确立，但是创新药全部需要接受核查。关于样品检验，《办法》规定，所有的上市药品申请均需进行检验。这就要求创新药申请人必须学透法规、指南和药典的要求，确保质量标准符合法规要求，将检验对时限的影响降到最低。
, 百拇医药
提高创新药研发成功率
为了提高创新药研发成功率，创新药开发者需充分应用《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》相关规定，就产品的研发计划和技术难点与药审中心进行充分和深入的沟通。
考虑到沟通交流申请数量的大幅增加及药审中心审评资源的有限性，吃透法律法规和指南要求，提出正确的问题并提供充分的支持性资料，是提高沟通交流会议申请成功率的关键。如能成功申请纳入“突破性治疗药物程序”，企业则可以得到药审中心最大的帮助和支持，有效提高研发成功率。
上市许可持有人(MAH)制度的全面实施，给国内创新药企业提供了更多灵活配置资源的机会，使得创新药企业可以将研发或生产等环节外包，更加专注于自己擅长的领域。未来，预期项目管理能力和全球资源配置能力将成为创新药企业的核心竞争力。
需要注意的是，我国MAH制度与国外不完全相同。根据《药品生产监督管理办法》第四十二条规定，药品上市许可持有人委托生产药品的，应当符合药品管理的有关规定。受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。这就限制了化学原料药的多次转包生产。
, http://www.100md.com
生物制品的分段生产问题也值得关注。在我国，生物制品没有原料药的概念，因此，在既往的法规实践中，除了极少数特殊品种(如胰岛素)外，生物制品原液和制剂应在一起生产。而《国家药监局关于发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告》中提及的注册分类方式则以境内生产和境外生产进行区分，预示着全境内或全境外分段生产的产品可以被接受；但“原液在国外生产，制剂在国内生产”的产品，由于没有恰当的注册分类，或将难以进行上市申报。
此外，以嵌合抗原T-细胞(CAR-T)为代表的细胞和基因疗法等新技术的出现，医疗大数据的逐步可及，以及远程医疗、人工智能的兴起，有可能改变传统临床试验的研究方法。加之新的临床开发模式，如适应性临床试验、精准医学临床试验、真实世界证据研究等的出现，给创新药开发者带来了新的工具和机会。为此，国家药监局也及时颁布了相关指南，如《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》等，以支持和帮助创新手段开发的创新产品申报上市。但由于法规的变化总是滞后于新技术和新产品的出现，因此对开发者来说，最合理的做法是，以患者利益为中心，把握风险效益平衡原则，充分利用《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》第七条相关规定，对前沿技术领域药物，在研发过程中提出沟通交流申请，与药监机构进行及时和充分的交流，保障创新药顺利开发。(作者单位：精鼎医药研究开发有限公司), http://www.100md.com
7月1日，新修订《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)正式施行。《办法》充分体现了近年来我国药品审评审批制度改革成果，全面落实《药品管理法》提出的药品上市许可持有人、药品优先审评等系列制度，明确药品注册的基本程序要求及各类主体的权利义务，构建起新形势下药品注册管理体系。即日起，本版开设“把握《办法》要义 提升研发水平”栏目，邀请监管人员和医药行业人士，畅谈对于《办法》的深刻理解和实践探索。敬请关注。
□ 张明平
创新是医药行业发展的重要驱动力。近年来，由于不断攀升的研发成本、冗长的研发周期及较低的研发成功率，传统新药研发模式投资回报率不断下降，大多数创新企业不得不转向探索新的更为个性化的医疗解决方案。同时，以细胞、基因和组织工程等为代表的各类新技术不断涌现，推动着药品研发领域快速变革。
顺应这种变革，我国药品监管政策也作出了相应调整，新修订《药品管理法》及《办法》等相关配套文件、指南的出台，集中体现了满足人民健康需求、促进医药产业转型升级、与国际接轨的监管理念。那么，创新药企业应如何利用新法规中促进创新的相关规定，降低研发成本、缩短研发周期、提高研发成功率？笔者认为，医药企业利用传统新药研发模式开发创新药，可尝试从多个角度切入，实现降低研发成本、缩短研发周期及提高研发成功率的目的。
, 百拇医药
充分利用各种加速路径
从法规角度看，充分利用各种加速路径是最直接的办法。例如，符合《办法》第六十三条规定的产品可以申请附条件批准程序，以降低产品批准上市门槛。
另外，在欧美等国家和地区的监管实践中，“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品”，有可能通过1个确证性临床试验获批上市，其他适应症的药物通常需要提供“Duplicate Evidence”，也就是通常我们理解的2个确证性临床试验才能获批上市。我国《药品管理法》和《办法》并无相关规定。因此，对我国创新药开发者而言，即使所开发药品不是“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品”，在短期内，特别是《国务院办公厅关于促进医药产业健康发展的指导意见》中“推动重大药物产业化”部分提及的品种，仍可以通过1个确证性临床试验支持产品批准上市。但长远而言，随着我国药品研发水平逐步提高并逐渐与ICH评价体系接轨，对于非“治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病的药品”，则可能需要提供更为确凿的临床证据，如可重复的临床试验数据，以支持产品批准上市。
, 百拇医药
熟悉影响研发周期因素
缩短研发周期，加速新药审批上市的另一个途径是申请适用优先审评程序。根据《办法》相关规定，常规药品上市许可申请的审批时限为200个工作日；纳入优先审评审批程序药品上市许可申请的审批时限为130个工作日；对于“临床急需的境外已上市境内未上市的罕见病药品”，审评时限为70个工作日。此外，获得优先审评审批资格后，在审评资源和样品检验、现场检查等各种法规程序上，都会获得优先资格和保障，与普通审评程序的产品相比较，批准时间会显著缩短。
适用优先审评程序需要充分考虑药物临床价值，《2019年度药品审评报告》数据显示，2019年纳入优先审评的注册申请中，具有明显临床价值的新药占比34%，所占比例最大，其次为同步申报品种(28.1%)。但《办法》规定的适用优先审评程序的6种情形中并无“同步申报”，其他如具有明显临床价值的新药、儿童用药和罕见病用药等，仍适用优先审评审批程序。因此，未来，“优先审评审批”的要求将会不断提高，逐渐向“临床价值”回归。
, 百拇医药
欧美等国家和地区药品监管机构的原则是，除了工艺规模对产品质量有重大影响的产品(如生物制品)应当在注册时完成工艺验证外，其他产品则可以等到商业化批次产品推向市场前完成商业规模生产工艺验证。而我国统一把商业规模生产工艺验证的要求向前推进到注册前完成——《办法》第五十四条规定，申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验；申请人未在药品注册申请受理前提出药品注册检验的，在药品注册申请受理后40日内由药品审评中心启动药品注册检验。笔者认为，考虑到Ⅲ期临床和注册通常有30%~50%的产品的失败率，前置商业规模生产工艺验证可能会提高企业研发成本。
对药品研发周期有重大影响的另外两个法规因素是样品检验和现场检查。《办法》第四十七条规定：“药品审评中心根据申报注册的品种、工艺、设施、既往接受核查情况等因素，基于风险决定是否启动药品注册生产现场核查。对于创新药、改良型新药以及生物制品等，应当进行药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查。”这表明虽然基于风险的核查原则已经确立，但是创新药全部需要接受核查。关于样品检验，《办法》规定，所有的上市药品申请均需进行检验。这就要求创新药申请人必须学透法规、指南和药典的要求，确保质量标准符合法规要求，将检验对时限的影响降到最低。
, 百拇医药
提高创新药研发成功率
为了提高创新药研发成功率，创新药开发者需充分应用《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》相关规定，就产品的研发计划和技术难点与药审中心进行充分和深入的沟通。
考虑到沟通交流申请数量的大幅增加及药审中心审评资源的有限性，吃透法律法规和指南要求，提出正确的问题并提供充分的支持性资料，是提高沟通交流会议申请成功率的关键。如能成功申请纳入“突破性治疗药物程序”，企业则可以得到药审中心最大的帮助和支持，有效提高研发成功率。
上市许可持有人(MAH)制度的全面实施，给国内创新药企业提供了更多灵活配置资源的机会，使得创新药企业可以将研发或生产等环节外包，更加专注于自己擅长的领域。未来，预期项目管理能力和全球资源配置能力将成为创新药企业的核心竞争力。
需要注意的是，我国MAH制度与国外不完全相同。根据《药品生产监督管理办法》第四十二条规定，药品上市许可持有人委托生产药品的，应当符合药品管理的有关规定。受托方不得将接受委托生产的药品再次委托第三方生产。经批准或者通过关联审评审批的原料药应当自行生产，不得再行委托他人生产。这就限制了化学原料药的多次转包生产。
, http://www.100md.com
生物制品的分段生产问题也值得关注。在我国，生物制品没有原料药的概念，因此，在既往的法规实践中，除了极少数特殊品种(如胰岛素)外，生物制品原液和制剂应在一起生产。而《国家药监局关于发布生物制品注册分类及申报资料要求的通告》中提及的注册分类方式则以境内生产和境外生产进行区分，预示着全境内或全境外分段生产的产品可以被接受；但“原液在国外生产，制剂在国内生产”的产品，由于没有恰当的注册分类，或将难以进行上市申报。
此外，以嵌合抗原T-细胞(CAR-T)为代表的细胞和基因疗法等新技术的出现，医疗大数据的逐步可及，以及远程医疗、人工智能的兴起，有可能改变传统临床试验的研究方法。加之新的临床开发模式，如适应性临床试验、精准医学临床试验、真实世界证据研究等的出现，给创新药开发者带来了新的工具和机会。为此，国家药监局也及时颁布了相关指南，如《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则(试行)》《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》等，以支持和帮助创新手段开发的创新产品申报上市。但由于法规的变化总是滞后于新技术和新产品的出现，因此对开发者来说，最合理的做法是，以患者利益为中心，把握风险效益平衡原则，充分利用《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》第七条相关规定，对前沿技术领域药物，在研发过程中提出沟通交流申请，与药监机构进行及时和充分的交流，保障创新药顺利开发。(作者单位：精鼎医药研究开发有限公司), http://www.100md.com