【把握《办法》要义 提升研发水平】临床试验管理变革推动创新药物研发
□ 曹海峰
药品的全生命周期包括漫长的研究过程、监管部门严格的上市审查过程、上市后对药品持续监测改良过程等。临床试验是其中投入最大、风险最高的一个环节，对该环节制定合理的监管方式至关重要。回顾我国临床试验审批管理面临的问题，了解新修订《药品注册管理办法》(以下简称办法)提出的改革措施，有助于统一认识，为办法的顺利实施奠定良好的基础。
聚焦突出问题
关于临床试验，以下几方面曾引起行业广泛关注。
临床研究管理责任及风险分担机制 审评机构批准临床试验申请不意味着需要对企业研发项目后续问题负责。但由于历史原因，审评机构往往承担了很多本应由申请人承担的责任。如由于责任范围设定过宽，导致审评机构在审评过程中，既要辅导申办者设计临床试验，又要尽全力发现临床试验可能存在的风险隐患。这必然会导致审评机构对研发资料的过度要求，甚至要求创新药临床试验申请均需通过召开外部专家审评会才能决定批准与否，最终影响临床试验申请的审评时限。
, 百拇医药
临床试验申请管理方式对创新药研发支持力度 长期以来，我国药品研发以仿制已在境内或境外上市的药物为主。仿制药研发是基于对已知安全有效药物的认知来研制等效性药物。通常，生物等效性试验或桥接临床试验就可达到支持药品上市申请的目的。因此，我国临床试验申请管理方式也主要反映了仿制药的研发规律和要求。随着我国加速融入全球创新药物开发体系，旧有的临床试验管理方式与创新药物研发之间的矛盾愈发突出。长时间的审评及过度的资料要求限制了我国参与全球关键性临床研究的可能性，尤其在生物制品国际多中心临床试验申请方面，同时也无法满足国内制药企业转型创新药研发的迫切需求。
进口药的临床试验申请管理方式 我国药品管理按照生产者所在地，将药品分为国产药和进口药，其临床试验申请管理方式存在较大差异。比如，2007年版《药品注册管理办法》规定，进口疫苗必须在境外上市后，才能到国内申请临床研究等。
领悟变革精髓
针对之前存在的问题，新修订的办法做了变革。办法从多个方面明确并强调了申办方在临床研究过程中的主体责任。办法第二十八条规定，申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。第二十九条规定， 药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。 第三十条规定，药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向药品审评中心报告。
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同时，对临床试验审评审批程序进行了根本性的变革。办法第二十三条规定了临床试验申请60天审批默许制，促使我国临床研究管理体制进入全球药品管理先进行列。第二十六条进一步规定了获准开展药物临床试验后，申办者开展后续分期药物临床试验的管理方式，明确“在开展后续分期药物临床试验前，应当制定相应的药物临床试验方案，经伦理委员会审查同意后开展，并在药品审评中心网站提交相应的药物临床试验方案和支持性资料”。这种后续分期研究的报备管理方式，甚至超越了欧洲等国家和地区施行的逐个试验申请审批制，为在我国开展临床试验的创新药物提供了更为便捷的通道。
在临床试验申请资料要求上，国家药监局落实ICH M4相关要求，明确临床试验申请提交的资料反映了临床研究进行的阶段，对于特定阶段尚缺乏的资料，申办者可以注明不适用，不予递交并明确合理原因。阶段性的数据产生和提交方式符合药物研究规律及企业合理规避研发投入风险的实际需求，有助于企业把有限的研发资源聚焦到特定研发阶段需要完成的特定研发目标，从而加快推进研发进程。同时，在发生非预期且无法推进的问题时，可以及时叫停项目并止损。
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此外，办法在管理理念的其他方面也进行了重塑：对所有以注册为目的的临床试验申请采用统一标准进行管理；创新药临床试验申请不再专门设置“境外申请人的国际多中心临床试验”条款；取消了境外研制生产的疫苗在境外上市前不能到国内开展临床试验的限制；允许境外化学药品、生物制品在国内开展早期临床研究。这些改变既加快了境外创新药进入我国临床的步伐，也推动了国产创新药走出国门，在全球平台进行同步开发。
探讨实施举措
为了营造良好的研发和监管环境，保护来之不易的监管改革成果，笔者认为，申办方在办法实施过程中应关注以下问题：
建立企业内部的质量管理体系和专业化研发团队 办法对申办方在临床研发过程中的全链条管理能力提出了高要求，包括临床试验设计能力、药物警戒和风险管理能力、临床试验运营质量管理能力、法规解读及沟通能力，以及对药品生产各环节及供应商的质量管理能力和多部门协调及整合内外资源的综合能力等。
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与药监部门保持密切及时的沟通 在临床研发过程中的重大节点，要确保与监管部门的有效沟通，及时了解监管部门对开发计划的意见和建议。针对重大的安全性问题，要及时向监管部门汇报，对正在进行的临床试验采取合理的管理措施，确保受试者的安全。
强化研发团队的合规意识 临床研究过程中，重大的涉及受试者安全的变更必须在申报审批后再落地实施；规范安全性年度报告的内部管理程序；对于临床试验过程中发现的合同研究机构或临床机构合规问题，要及时处理并记录，必要时上报监管机构。
从申办方的角度，笔者对审评机构也提出两点建议：
第一，对于申办方而言，临床研究期间，有效的沟通交流至关重要。目前申办方与审评机构间，绝大多数沟通交流以书面形式进行，建议增加面对面或电话交流的机会，以便就一些复杂的、事关申办方研究开发计划的重大事项进行充分、有效的讨论。
, http://www.100md.com 第二，办法第二十三条规定，“申请人完成支持药物临床试验的药学、药理毒理学等研究后，提出药物临床试验申请的，应当按照申报资料要求提交相关研究资料”，对于递交临床试验申请没有附加其他前提条件。而2018年出台的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》第一条规定，“申请人在提出新药首次药物临床试验申请之前，应向药审中心提出沟通交流会议申请 ”，尽管在该意见第十条补充道，“对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的……申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请”。但在实际操作中，对于全球首次递交的临床试验申请，沟通交流变成了强制性步骤。而沟通交流从材料的准备到完成通常需要4~5个月，严重影响了药品的开发进程。笔者认为，临床试验申请申报前沟通交流会的目的在于，研发审评双方就关键问题进行沟通。在具体实践中，应强化申办方的主体责任，把是否需要召开沟通交流会的决定权交给申办方。这也从另一个角度提高了对申办方的要求，督促其不断提升研发能力，降低对审评机构的依赖，从而使审评机构有限的资源得到最有效利用。
总的来说，办法对临床试验申请及管理方式进行了变革，重塑了药品研发和监管环境，必将对我国创新药物研发产生重大的积极影响。(作者单位：瑞石生物医药有限公司), 百拇医药
药品的全生命周期包括漫长的研究过程、监管部门严格的上市审查过程、上市后对药品持续监测改良过程等。临床试验是其中投入最大、风险最高的一个环节，对该环节制定合理的监管方式至关重要。回顾我国临床试验审批管理面临的问题，了解新修订《药品注册管理办法》(以下简称办法)提出的改革措施，有助于统一认识，为办法的顺利实施奠定良好的基础。
聚焦突出问题
关于临床试验，以下几方面曾引起行业广泛关注。
临床研究管理责任及风险分担机制 审评机构批准临床试验申请不意味着需要对企业研发项目后续问题负责。但由于历史原因，审评机构往往承担了很多本应由申请人承担的责任。如由于责任范围设定过宽，导致审评机构在审评过程中，既要辅导申办者设计临床试验，又要尽全力发现临床试验可能存在的风险隐患。这必然会导致审评机构对研发资料的过度要求，甚至要求创新药临床试验申请均需通过召开外部专家审评会才能决定批准与否，最终影响临床试验申请的审评时限。
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临床试验申请管理方式对创新药研发支持力度 长期以来，我国药品研发以仿制已在境内或境外上市的药物为主。仿制药研发是基于对已知安全有效药物的认知来研制等效性药物。通常，生物等效性试验或桥接临床试验就可达到支持药品上市申请的目的。因此，我国临床试验申请管理方式也主要反映了仿制药的研发规律和要求。随着我国加速融入全球创新药物开发体系，旧有的临床试验管理方式与创新药物研发之间的矛盾愈发突出。长时间的审评及过度的资料要求限制了我国参与全球关键性临床研究的可能性，尤其在生物制品国际多中心临床试验申请方面，同时也无法满足国内制药企业转型创新药研发的迫切需求。
进口药的临床试验申请管理方式 我国药品管理按照生产者所在地，将药品分为国产药和进口药，其临床试验申请管理方式存在较大差异。比如，2007年版《药品注册管理办法》规定，进口疫苗必须在境外上市后，才能到国内申请临床研究等。
领悟变革精髓
针对之前存在的问题，新修订的办法做了变革。办法从多个方面明确并强调了申办方在临床研究过程中的主体责任。办法第二十八条规定，申办者应当定期在药品审评中心网站提交研发期间安全性更新报告。对于药物临床试验期间出现的可疑且非预期严重不良反应和其他潜在的严重安全性风险信息，申办者应当按照相关要求及时向药品审评中心报告。第二十九条规定， 药物临床试验期间，发生药物临床试验方案变更、非临床或者药学的变化或者有新发现的，申办者应当按照规定，参照相关技术指导原则，充分评估对受试者安全的影响。 第三十条规定，药物临床试验期间，发现存在安全性问题或者其他风险的，申办者应当及时调整临床试验方案、暂停或者终止临床试验，并向药品审评中心报告。
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同时，对临床试验审评审批程序进行了根本性的变革。办法第二十三条规定了临床试验申请60天审批默许制，促使我国临床研究管理体制进入全球药品管理先进行列。第二十六条进一步规定了获准开展药物临床试验后，申办者开展后续分期药物临床试验的管理方式，明确“在开展后续分期药物临床试验前，应当制定相应的药物临床试验方案，经伦理委员会审查同意后开展，并在药品审评中心网站提交相应的药物临床试验方案和支持性资料”。这种后续分期研究的报备管理方式，甚至超越了欧洲等国家和地区施行的逐个试验申请审批制，为在我国开展临床试验的创新药物提供了更为便捷的通道。
在临床试验申请资料要求上，国家药监局落实ICH M4相关要求，明确临床试验申请提交的资料反映了临床研究进行的阶段，对于特定阶段尚缺乏的资料，申办者可以注明不适用，不予递交并明确合理原因。阶段性的数据产生和提交方式符合药物研究规律及企业合理规避研发投入风险的实际需求，有助于企业把有限的研发资源聚焦到特定研发阶段需要完成的特定研发目标，从而加快推进研发进程。同时，在发生非预期且无法推进的问题时，可以及时叫停项目并止损。
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此外，办法在管理理念的其他方面也进行了重塑：对所有以注册为目的的临床试验申请采用统一标准进行管理；创新药临床试验申请不再专门设置“境外申请人的国际多中心临床试验”条款；取消了境外研制生产的疫苗在境外上市前不能到国内开展临床试验的限制；允许境外化学药品、生物制品在国内开展早期临床研究。这些改变既加快了境外创新药进入我国临床的步伐，也推动了国产创新药走出国门，在全球平台进行同步开发。
探讨实施举措
为了营造良好的研发和监管环境，保护来之不易的监管改革成果，笔者认为，申办方在办法实施过程中应关注以下问题：
建立企业内部的质量管理体系和专业化研发团队 办法对申办方在临床研发过程中的全链条管理能力提出了高要求，包括临床试验设计能力、药物警戒和风险管理能力、临床试验运营质量管理能力、法规解读及沟通能力，以及对药品生产各环节及供应商的质量管理能力和多部门协调及整合内外资源的综合能力等。
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与药监部门保持密切及时的沟通 在临床研发过程中的重大节点，要确保与监管部门的有效沟通，及时了解监管部门对开发计划的意见和建议。针对重大的安全性问题，要及时向监管部门汇报，对正在进行的临床试验采取合理的管理措施，确保受试者的安全。
强化研发团队的合规意识 临床研究过程中，重大的涉及受试者安全的变更必须在申报审批后再落地实施；规范安全性年度报告的内部管理程序；对于临床试验过程中发现的合同研究机构或临床机构合规问题，要及时处理并记录，必要时上报监管机构。
从申办方的角度，笔者对审评机构也提出两点建议：
第一，对于申办方而言，临床研究期间，有效的沟通交流至关重要。目前申办方与审评机构间，绝大多数沟通交流以书面形式进行，建议增加面对面或电话交流的机会，以便就一些复杂的、事关申办方研究开发计划的重大事项进行充分、有效的讨论。
, http://www.100md.com 第二，办法第二十三条规定，“申请人完成支持药物临床试验的药学、药理毒理学等研究后，提出药物临床试验申请的，应当按照申报资料要求提交相关研究资料”，对于递交临床试验申请没有附加其他前提条件。而2018年出台的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》第一条规定，“申请人在提出新药首次药物临床试验申请之前，应向药审中心提出沟通交流会议申请 ”，尽管在该意见第十条补充道，“对于技术指南明确、药物临床试验有成熟研究经验，申请人能够保障申报资料质量的……申请人可不经沟通交流直接提出临床试验申请”。但在实际操作中，对于全球首次递交的临床试验申请，沟通交流变成了强制性步骤。而沟通交流从材料的准备到完成通常需要4~5个月，严重影响了药品的开发进程。笔者认为，临床试验申请申报前沟通交流会的目的在于，研发审评双方就关键问题进行沟通。在具体实践中，应强化申办方的主体责任，把是否需要召开沟通交流会的决定权交给申办方。这也从另一个角度提高了对申办方的要求，督促其不断提升研发能力，降低对审评机构的依赖，从而使审评机构有限的资源得到最有效利用。
总的来说，办法对临床试验申请及管理方式进行了变革，重塑了药品研发和监管环境，必将对我国创新药物研发产生重大的积极影响。(作者单位：瑞石生物医药有限公司), 百拇医药