【把握《办法》要义 提升研发水平】完善配套制度建设 规范药品注册行为 ——新修订《药品注册管理办法》配套规范性文件梳理（下）
□ 王海燕
加强境外生产药品持有人监督管理
新修订《药品管理法》(以下简称新法)明确，药品注册申请人应具备三大能力，即质量管理、风险防控和责任赔偿能力，且在诸多条款中规定了药品上市许可持有人(以下简称持有人)在药品全生命周期管理中应承担的法律责任。
对于境内企业，原国家食品药品监督管理总局于2017年11月发布的《关于发布药品注册受理审查指南(试行)的通告》中规定，境内企业申请成为持有人的申请人，需提供安全责任承担能力相关文件。而新修订《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)第五十条规定，申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。
对于境外企业，新法第三十八条规定，持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行持有人义务，与持有人承担连带责任；第一百三十六条规定，持有人为境外企业的，其指定的在中国境内的企业法人未依照本法规定履行相关义务的，适用本法有关持有人法律责任的规定。据此，为加强对境外生产药品持有人的监督管理，国家药监局组织制定了《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定(征求意见稿)》。该征求意见稿明确，境外持有人持有多个药品注册证书的，应当指定一个代理人；并规定属地化监管原则，由省级药品监督管理部门负责本行政区域内代理人的监督管理工作；明确代理人条件、义务等要求。
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优化审评审批工作流程
完善药品加快上市审批通道
《办法》明确了建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新，并增设“药品加快上市注册程序”一章，明确符合条件的药品注册申请，申请人可以申请突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序四个加速通道。同时要求，在药品研制和药品注册过程中，药品监督管理部门及其专业技术机构给予必要的技术指导、沟通交流、优先配置资源、缩短审评时限等政策和技术支持。
7月8日，国家药监局发布《突破性治疗药物审评工作程序(试行)》等三个文件，明确突破性治疗药物程序、附条件批准程序和优先审评审批程序的纳入范围、工作程序和支持政策等，以鼓励企业研究和创制新药，加快具有明显临床优势、具有突出临床价值的临床急需短缺药品上市，提升药品可及性。
实行原辅包关联审评审批
, 百拇医药
《办法》固化了原辅包关联审评审批制度。今年4月30日，国家药监局药审中心(CDE)就《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》公开征求意见。
该征求意见稿基于保证药品制剂质量要求，简化药品审评审批程序；明确持有人主体责任；建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系；明确原辅包生产企业对所生产的产品质量负责，保证原辅包质量、安全性及功能性满足制剂的需要；明确原辅包登记范围、变更程序，原料药登记缴费程序，原料药关联审评审批与单独审评审批程序及时限，药用辅料和药包材关联审评审批程序及时限。同时，在附件中明确对于已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料和药包材简化资料要求，以及不纳入登记和关联审评范围的药包材目录。
优化核查检验及通用名称核准等工作程序
《办法》明确，依据产品创新程度和风险特点，实行基于风险的核查和检验模式，以合理配置资源，提高审评审批工作效率。注册、核查、检验程序由“串联”改为“并联”。
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为贯彻落实这一要求，CDE组织起草了《药品注册核查检验启动原则和程序管理规定(试行)(征求意见稿)》。5月22日，国家药监局食品药品审核查验中心就《药品注册核查实施原则和程序管理规定(征求意见稿)》《药品注册核查要点与判定原则(征求意见稿)》公开征求意见。中国食品药品检定研究院于7月1日发布《药品注册检验工作程序和技术要求规范(试行)》，明确药品注册检验的四种分类，即前置注册检验、上市申请受理时注册检验、上市申请审评中注册检验、上市批准后补充申请注册检验，以及具体工作程序和时限要求。
《办法》第三十七条规定，申报药品拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。据此，国家药典委员会于7月1日发布《药品通用名称核准工作程序和报送资料要求》，规范药品通用名称核准工作。
简化补充资料程序
《办法》第八十六条和第八十七条明确了药品注册补充资料的三种情形：有药品安全性新发现的，申请人应当及时报告并补充相关资料；需要在原申报资料基础上补充新的技术资料的，CDE原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题后，以书面方式通知申请人在80日内补充提交资料；不需要申请人补充新的技术资料，仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的，申请人在5日内按照要求提交相关解释说明。
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为规范发补流程，减少发补次数，CDE组织起草了《药审中心补充资料管理规范(征求意见稿)》。该征求意见稿以“问询函”的方式增加发补签收的有效沟通途径；增加补充资料期间的发补咨询和发补异议处理环节，提高了沟通交流效率；增加发补时间到期提醒和终止审评程序，对发补流程进行完善和细化。
完善沟通交流及救济途径
《办法》第十六条规定，申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与CDE等专业技术机构进行沟通交流。
4月30日，CDE就《药物研发与技术审评沟通交流管理办法(征求意见稿)》公开征求意见。该征求意见稿结合药品注册改革期间形成的沟通交流机制和《办法》要求，扩大了沟通交流范围，主要包括临床试验申请前、Ⅱ期临床试验结束Ⅲ期临床试验启动前，到上市申请前和批准上市前，以及其他必要时可提出沟通交流等6种情形。同时，完善了沟通交流资料要求，删除了原办法“沟通交流”定义中的“最终形成的共识可作为研发和评价的重要依据”，对申请人自我评估论证能力提出更高要求。
《办法》取消了复审申请程序，优化药品注册申请审评审批中可能存在争议的救济解决途径。第九十条规定，在药品注册期间，对于审评结论为不通过的，CDE应当告知申请人不通过的理由，申请人可以在十五日内向CDE提出异议。CDE结合申请人的异议意见进行综合评估并反馈申请人。申请人对综合评估结果仍有异议的，CDE应当按照规定，在五十日内组织专家咨询委员会论证，并综合专家论证结果形成最终的审评结论。9月1日，国家药监局发布《药品注册审评结论异议解决程序(试行)》，明确异议解决程序及具体时限。(作者单位：礼来中国药物研发和医学事务中心), 百拇医药
加强境外生产药品持有人监督管理
新修订《药品管理法》(以下简称新法)明确，药品注册申请人应具备三大能力，即质量管理、风险防控和责任赔偿能力，且在诸多条款中规定了药品上市许可持有人(以下简称持有人)在药品全生命周期管理中应承担的法律责任。
对于境内企业，原国家食品药品监督管理总局于2017年11月发布的《关于发布药品注册受理审查指南(试行)的通告》中规定，境内企业申请成为持有人的申请人，需提供安全责任承担能力相关文件。而新修订《药品注册管理办法》(以下简称《办法》)第五十条规定，申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。
对于境外企业，新法第三十八条规定，持有人为境外企业的，应当由其指定的在中国境内的企业法人履行持有人义务，与持有人承担连带责任；第一百三十六条规定，持有人为境外企业的，其指定的在中国境内的企业法人未依照本法规定履行相关义务的，适用本法有关持有人法律责任的规定。据此，为加强对境外生产药品持有人的监督管理，国家药监局组织制定了《境外药品上市许可持有人境内代理人管理暂行规定(征求意见稿)》。该征求意见稿明确，境外持有人持有多个药品注册证书的，应当指定一个代理人；并规定属地化监管原则，由省级药品监督管理部门负责本行政区域内代理人的监督管理工作；明确代理人条件、义务等要求。
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优化审评审批工作流程
完善药品加快上市审批通道
《办法》明确了建立药品加快上市注册制度，支持以临床价值为导向的药物创新，并增设“药品加快上市注册程序”一章，明确符合条件的药品注册申请，申请人可以申请突破性治疗药物程序、附条件批准程序、优先审评审批程序和特别审批程序四个加速通道。同时要求，在药品研制和药品注册过程中，药品监督管理部门及其专业技术机构给予必要的技术指导、沟通交流、优先配置资源、缩短审评时限等政策和技术支持。
7月8日，国家药监局发布《突破性治疗药物审评工作程序(试行)》等三个文件，明确突破性治疗药物程序、附条件批准程序和优先审评审批程序的纳入范围、工作程序和支持政策等，以鼓励企业研究和创制新药，加快具有明显临床优势、具有突出临床价值的临床急需短缺药品上市，提升药品可及性。
实行原辅包关联审评审批
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《办法》固化了原辅包关联审评审批制度。今年4月30日，国家药监局药审中心(CDE)就《化学原料药、药用辅料及药包材与药品制剂关联审评审批管理规定(征求意见稿)》公开征求意见。
该征求意见稿基于保证药品制剂质量要求，简化药品审评审批程序；明确持有人主体责任；建立以制剂为核心，原辅包为基础的质量管理体系；明确原辅包生产企业对所生产的产品质量负责，保证原辅包质量、安全性及功能性满足制剂的需要；明确原辅包登记范围、变更程序，原料药登记缴费程序，原料药关联审评审批与单独审评审批程序及时限，药用辅料和药包材关联审评审批程序及时限。同时，在附件中明确对于已在食品、药品中长期使用且安全性得到认可的药用辅料和药包材简化资料要求，以及不纳入登记和关联审评范围的药包材目录。
优化核查检验及通用名称核准等工作程序
《办法》明确，依据产品创新程度和风险特点，实行基于风险的核查和检验模式，以合理配置资源，提高审评审批工作效率。注册、核查、检验程序由“串联”改为“并联”。
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为贯彻落实这一要求，CDE组织起草了《药品注册核查检验启动原则和程序管理规定(试行)(征求意见稿)》。5月22日，国家药监局食品药品审核查验中心就《药品注册核查实施原则和程序管理规定(征求意见稿)》《药品注册核查要点与判定原则(征求意见稿)》公开征求意见。中国食品药品检定研究院于7月1日发布《药品注册检验工作程序和技术要求规范(试行)》，明确药品注册检验的四种分类，即前置注册检验、上市申请受理时注册检验、上市申请审评中注册检验、上市批准后补充申请注册检验，以及具体工作程序和时限要求。
《办法》第三十七条规定，申报药品拟使用的药品通用名称，未列入国家药品标准或者药品注册标准的，申请人应当在提出药品上市许可申请时同时提出通用名称核准申请。据此，国家药典委员会于7月1日发布《药品通用名称核准工作程序和报送资料要求》，规范药品通用名称核准工作。
简化补充资料程序
《办法》第八十六条和第八十七条明确了药品注册补充资料的三种情形：有药品安全性新发现的，申请人应当及时报告并补充相关资料；需要在原申报资料基础上补充新的技术资料的，CDE原则上提出一次补充资料要求，列明全部问题后，以书面方式通知申请人在80日内补充提交资料；不需要申请人补充新的技术资料，仅需要申请人对原申报资料进行解释说明的，申请人在5日内按照要求提交相关解释说明。
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为规范发补流程，减少发补次数，CDE组织起草了《药审中心补充资料管理规范(征求意见稿)》。该征求意见稿以“问询函”的方式增加发补签收的有效沟通途径；增加补充资料期间的发补咨询和发补异议处理环节，提高了沟通交流效率；增加发补时间到期提醒和终止审评程序，对发补流程进行完善和细化。
完善沟通交流及救济途径
《办法》第十六条规定，申请人在药物临床试验申请前、药物临床试验过程中以及药品上市许可申请前等关键阶段，可以就重大问题与CDE等专业技术机构进行沟通交流。
4月30日，CDE就《药物研发与技术审评沟通交流管理办法(征求意见稿)》公开征求意见。该征求意见稿结合药品注册改革期间形成的沟通交流机制和《办法》要求，扩大了沟通交流范围，主要包括临床试验申请前、Ⅱ期临床试验结束Ⅲ期临床试验启动前，到上市申请前和批准上市前，以及其他必要时可提出沟通交流等6种情形。同时，完善了沟通交流资料要求，删除了原办法“沟通交流”定义中的“最终形成的共识可作为研发和评价的重要依据”，对申请人自我评估论证能力提出更高要求。
《办法》取消了复审申请程序，优化药品注册申请审评审批中可能存在争议的救济解决途径。第九十条规定，在药品注册期间，对于审评结论为不通过的，CDE应当告知申请人不通过的理由，申请人可以在十五日内向CDE提出异议。CDE结合申请人的异议意见进行综合评估并反馈申请人。申请人对综合评估结果仍有异议的，CDE应当按照规定，在五十日内组织专家咨询委员会论证，并综合专家论证结果形成最终的审评结论。9月1日，国家药监局发布《药品注册审评结论异议解决程序(试行)》，明确异议解决程序及具体时限。(作者单位：礼来中国药物研发和医学事务中心), 百拇医药