借鉴国际经验?建立健全我国药物警戒制度
□?田月洁?吴世福?史国生
2019年12月1日，新修订《药品管理法》(以下简称新法)正式施行。药物警戒制度是新法提出的全新制度，是强化药品风险管理和全程管控的全新方法。与药品不良反应报告和监测制度相比，药物警戒制度监测对象显著扩大，周期跨度明显拉长，监测评价方法存在明显差别。目前，我国已有的围绕药品不良反应报告和监测制度设计建立的法规体系、制度体系、组织体系和技术体系等，不能完全适应药物警戒制度的需要。相关部门应借鉴国际实施药物警戒制度的先进经验，结合我国实际，建立健全我国药物警戒制度体系，推进我国药品监管水平不断提升，保障公众用药安全和身体健康。
明确定义和内涵
药物警戒概念自提出至今已经历40余年的探讨和实践，很多国家和地区以及国际组织已将其上升到药品监管制度层面。世界卫生组织(WHO)将药物警戒定义为“发现、评估、理解和预防药物不良反应或其他任何药物相关问题的科学和活动”。新法第十二条第二款规定：“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”但对于药物警戒定义尚未明确，关于实施药物警戒制度中的“其他与用药有关的有害反应”也未作明确解释。
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从世界范围看，实施药物警戒制度的国家和地区以及国际组织关于药物警戒的监测内容基本相同。其中，欧盟、国际人用药品注册技术协调会(ICH)均采用WHO的定义。为贯彻新法规定，履行法律职责，科学界定我国药物警戒监测范围是当务之急，这将直接影响我国药物警戒组织机构、管理制度、流程体系等顶层设计。
2017年，我国药品监管部门正式加入ICH，目前正在开展相关指导原则转化实施工作。为此，我国药物警戒制度既要与国际接轨，又要符合我国药品监管实际。药物警戒定义可与WHO保持一致；药物警戒监测范围则应覆盖药品上市前和上市后全过程；药物警戒监测内容应包括不良反应、用药差错、质量缺陷、疗效缺失等；药物警戒方式应强调主动监测、快速反应、积极控制、有效预防，实施对药品全生命周期风险的警戒和监管。
完善管理制度体系
从国际经验看，有效的药物警戒需要相应的管理制度框架来支撑和保障。如欧盟的临床试验指令、药物警戒受权人制度、药物警戒检查制度等；美国的上市前风险评估、药物警戒指南、风险最小化行动计划；日本的药物警戒规范、上市后研究规范等。
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当前，我国药物警戒相关制度框架建设正在逐步推进中。新修订《药品注册管理办法》第二十八条、第七十六条和第八十三条分别明确了药物临床试验、上市后安全性和有效性研究以及药品再注册工作对药物警戒的要求。新修订《药品生产监督管理办法》第四十一条第一款规定：“药品上市许可持有人应当建立药物警戒体系，按照国家药品监督管理局制定的药物警戒质量管理规范开展药物警戒工作。”但目前“药物警戒质量管理规范”尚未正式发布，上市许可持有人开展药物警戒活动缺乏具体的技术指导；《药品不良反应报告和监测管理办法》尚未修订，从药品不良反应监测向药物警戒迈进的制度设计有待完善。为规范开展药物警戒活动，我国应加强法规、制度中药物警戒内容的衔接，形成管理制度体系和技术规范体系，同时建立药物警戒质量体系管理制度、药物警戒检查制度等，支撑药物警戒由监管制度转化为监管效能。
健全组织体系
药物警戒活动贯穿药品全生命周期，其监测对象范围涵盖药品不良反应及其他与用药有关的有害反应，包括药品的安全性和有效性。其中，安全性包括药品的错误使用、不合理使用及药品之间的不良相互作用等，涉及药品研发、生产、经营和使用多个环节。需要设计合理的组织体系确保药物警戒活动有效开展。
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美国和欧盟的药物警戒体系都建立了覆盖全面、协调顺畅的组织管理体系。如美国的药物警戒机构为FDA，其具体职责由药品评价与研究中心(CDER)的监测与流行病学办公室承担。CDER与负责上市前审批的新药办公室从药品注册申请到药品上市后监测评价，建立了良好的合作沟通机制，实现了监管工作覆盖药品全生命周期。欧洲药品管理局(EMA)的药物警戒风险评估委员会(PRAC)负责评估和监测人用药物的安全性，包括对不良反应风险的发现、评估、最小化和沟通，对药物疗效的评估、设计，以及药物警戒审计，实现对药物警戒的全面管理。
我国的药品安全监管体系中，药物警戒涉及的药品上市前审批、上市后监测评价、审核查验等职能分设在不同机构，药品误用、错用、不合理使用等风险尚未纳入药品不良反应监测系统主动收集范围，药品监管部门未设立相应机构对此类风险进行监测和管控。我国应根据药物警戒工作定位和管理范围需求，完善药物警戒组织体系，明晰各部门职责和工作程序，建立上市前和上市后管理部门间信息交流、沟通协作机制，实现上市前和上市后药品风险管理的有效衔接和密切沟通，形成药物警戒不同环节的有机融合。各级政府部门应充分认识药物警戒体系对药品监管的重要作用，加强国家、省、市、县四级药品不良反应监测机构建设，加强监测评价技术力量，完善药物警戒组织体系。
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完善技术规范体系
在WHO的定义中，药物警戒是一种“科学与活动”，我国新法规定，药物警戒要进行“监测、识别、评估和控制”。可见，药物警戒既是科学研究，也是风险管理。在美国和欧盟的药物警戒体系及I CH相关要求中，均建立了较为完善的药物警戒技术规范体系，用以规范和指导药物警戒工作。如美国FDA发布了《上市前风险评估指南》《风险最小化行动计划的制定和应用指南》等近30个药品安全管理指南；EMA制定了《药物警戒管理规范》，详细规定了药物警戒工作内容、标准、程序；I CH发布了临床安全数据管理、个例安全报告的电子传输等指导原则，用于指导各成员单位开展药物警戒工作。
新法第七十七条规定：“药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。”第八十一条第一款规定：“药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。”要将这些要求落到实处，亟需监管部门加快推进ICH指导原则在我国的转化实施，尽快制定药物警戒相关技术指南，指导我国药物警戒相关活动规范开展。
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建立考核评估机制
2015年，WHO发布了药物警戒指标体系，包括27个核心指标、36个补充指标和9个公共卫生项目指标，用于评价药物警戒机构、法律法规、人力资源、经费保障、药物警戒能力等，是衡量一个国家药物警戒体系能力和水平的重要标准。
2011年，原国家食药监局发布《关于加强药品不良反应监测体系建设的指导意见》，对我国药品不良反应监测体系的组织机构、监测队伍、监测装备、信息化建设进行规划。在该意见指导下，近10年来，我国药品不良反应监测体系不断完善，已建立起国家、省、市、县四级药品不良反应监测机构，组建了专业的药品不良反应监测队伍，开发了信息化报告和分析系统。2019年，全国97.4%的区县上报药品不良反应，百万人口报告数量达到1130份。在组织机构、监测力量、监测装备和信息化水平方面，基本达到WHO药物警戒指标体系要求。但在报告用药错误病例数占比、生产企业报告数占比，以及对药品不良反应监测影响的评估等方面，还存在较大欠缺。新形势下，我国应制定符合国情的药物警戒能力考核评估指标体系，对药物警戒体系的标准、内容、能力、质量、效果等进行全面评估，并纳入年度考核工作，形成药物警戒考核评估机制，推动我国药物警戒体系不断健全、药物警戒能力不断提高。
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建立社会共治机制
新法第三条规定：“药品管理应当以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则，建立科学、严格的监督管理制度，全面提升药品质量，保障药品的安全、有效、可及。”社会共治既是基于对药品监管工作需求科学分析得出的结论，也是我国多年来药品安全监管工作经验的总结。从已有药品不良反应监测实践可以看出，医疗机构仍然是我国药品上市后不良反应/不良事件信息的主要来源。2019年，我国药品不良反应报告中，来自医疗机构的报告占比88.1%，来自药品经营企业的报告占比6.6%，来自药品上市许可持有人的报告占比5.2%。因此，要持续做好药物警戒工作，应加强与卫生健康部门的协调，发挥我国医疗机构发现药品不良反应的主渠道作用，协调开展监测评价。此外，相关学会、协会、专业委员会等学术团体或组织也应开展对药品不良反应、用药错误、不合理用药、超剂量用药等的监测、分析和评价。利用社会资源，加强技术合作，开展信息交流和共享；推动药物警戒进入医药院校，开设专门课程，编辑专业教材，夯实药物警戒人才基础；落实上市许可持有人的药物警戒职责，引导成立药物警戒受权人协会等第三方组织，充分发挥其对企业管理和药物警戒实施的协同作用，推动我国药物警戒社会共治体系建立。
药物警戒是防范、应对和化解药品风险的重要方法，是避免药害事件重复发生的坚固屏障，也是提升国家药品治理体系和治理能力的重要基础。要进一步树立“以人民为中心”的监管理念，坚持风险管理、全程管控、社会共治，借鉴国际先进经验，发挥我国制度优势，完善我国药物警戒制度及组织、技术规范、考核评估和社会共治体系，全面提升药品质量，保障药品的安全、有效、可及。
【摘编自：田月洁?吴世福?史国生.关于我国建立药物警戒制度的思考[J].中国食品药品监管.2020.08(199)：23-27】, 百拇医药
2019年12月1日，新修订《药品管理法》(以下简称新法)正式施行。药物警戒制度是新法提出的全新制度，是强化药品风险管理和全程管控的全新方法。与药品不良反应报告和监测制度相比，药物警戒制度监测对象显著扩大，周期跨度明显拉长，监测评价方法存在明显差别。目前，我国已有的围绕药品不良反应报告和监测制度设计建立的法规体系、制度体系、组织体系和技术体系等，不能完全适应药物警戒制度的需要。相关部门应借鉴国际实施药物警戒制度的先进经验，结合我国实际，建立健全我国药物警戒制度体系，推进我国药品监管水平不断提升，保障公众用药安全和身体健康。
明确定义和内涵
药物警戒概念自提出至今已经历40余年的探讨和实践，很多国家和地区以及国际组织已将其上升到药品监管制度层面。世界卫生组织(WHO)将药物警戒定义为“发现、评估、理解和预防药物不良反应或其他任何药物相关问题的科学和活动”。新法第十二条第二款规定：“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制。”但对于药物警戒定义尚未明确，关于实施药物警戒制度中的“其他与用药有关的有害反应”也未作明确解释。
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从世界范围看，实施药物警戒制度的国家和地区以及国际组织关于药物警戒的监测内容基本相同。其中，欧盟、国际人用药品注册技术协调会(ICH)均采用WHO的定义。为贯彻新法规定，履行法律职责，科学界定我国药物警戒监测范围是当务之急，这将直接影响我国药物警戒组织机构、管理制度、流程体系等顶层设计。
2017年，我国药品监管部门正式加入ICH，目前正在开展相关指导原则转化实施工作。为此，我国药物警戒制度既要与国际接轨，又要符合我国药品监管实际。药物警戒定义可与WHO保持一致；药物警戒监测范围则应覆盖药品上市前和上市后全过程；药物警戒监测内容应包括不良反应、用药差错、质量缺陷、疗效缺失等；药物警戒方式应强调主动监测、快速反应、积极控制、有效预防，实施对药品全生命周期风险的警戒和监管。
完善管理制度体系
从国际经验看，有效的药物警戒需要相应的管理制度框架来支撑和保障。如欧盟的临床试验指令、药物警戒受权人制度、药物警戒检查制度等；美国的上市前风险评估、药物警戒指南、风险最小化行动计划；日本的药物警戒规范、上市后研究规范等。
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当前，我国药物警戒相关制度框架建设正在逐步推进中。新修订《药品注册管理办法》第二十八条、第七十六条和第八十三条分别明确了药物临床试验、上市后安全性和有效性研究以及药品再注册工作对药物警戒的要求。新修订《药品生产监督管理办法》第四十一条第一款规定：“药品上市许可持有人应当建立药物警戒体系，按照国家药品监督管理局制定的药物警戒质量管理规范开展药物警戒工作。”但目前“药物警戒质量管理规范”尚未正式发布，上市许可持有人开展药物警戒活动缺乏具体的技术指导；《药品不良反应报告和监测管理办法》尚未修订，从药品不良反应监测向药物警戒迈进的制度设计有待完善。为规范开展药物警戒活动，我国应加强法规、制度中药物警戒内容的衔接，形成管理制度体系和技术规范体系，同时建立药物警戒质量体系管理制度、药物警戒检查制度等，支撑药物警戒由监管制度转化为监管效能。
健全组织体系
药物警戒活动贯穿药品全生命周期，其监测对象范围涵盖药品不良反应及其他与用药有关的有害反应，包括药品的安全性和有效性。其中，安全性包括药品的错误使用、不合理使用及药品之间的不良相互作用等，涉及药品研发、生产、经营和使用多个环节。需要设计合理的组织体系确保药物警戒活动有效开展。
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美国和欧盟的药物警戒体系都建立了覆盖全面、协调顺畅的组织管理体系。如美国的药物警戒机构为FDA，其具体职责由药品评价与研究中心(CDER)的监测与流行病学办公室承担。CDER与负责上市前审批的新药办公室从药品注册申请到药品上市后监测评价，建立了良好的合作沟通机制，实现了监管工作覆盖药品全生命周期。欧洲药品管理局(EMA)的药物警戒风险评估委员会(PRAC)负责评估和监测人用药物的安全性，包括对不良反应风险的发现、评估、最小化和沟通，对药物疗效的评估、设计，以及药物警戒审计，实现对药物警戒的全面管理。
我国的药品安全监管体系中，药物警戒涉及的药品上市前审批、上市后监测评价、审核查验等职能分设在不同机构，药品误用、错用、不合理使用等风险尚未纳入药品不良反应监测系统主动收集范围，药品监管部门未设立相应机构对此类风险进行监测和管控。我国应根据药物警戒工作定位和管理范围需求，完善药物警戒组织体系，明晰各部门职责和工作程序，建立上市前和上市后管理部门间信息交流、沟通协作机制，实现上市前和上市后药品风险管理的有效衔接和密切沟通，形成药物警戒不同环节的有机融合。各级政府部门应充分认识药物警戒体系对药品监管的重要作用，加强国家、省、市、县四级药品不良反应监测机构建设，加强监测评价技术力量，完善药物警戒组织体系。
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完善技术规范体系
在WHO的定义中，药物警戒是一种“科学与活动”，我国新法规定，药物警戒要进行“监测、识别、评估和控制”。可见，药物警戒既是科学研究，也是风险管理。在美国和欧盟的药物警戒体系及I CH相关要求中，均建立了较为完善的药物警戒技术规范体系，用以规范和指导药物警戒工作。如美国FDA发布了《上市前风险评估指南》《风险最小化行动计划的制定和应用指南》等近30个药品安全管理指南；EMA制定了《药物警戒管理规范》，详细规定了药物警戒工作内容、标准、程序；I CH发布了临床安全数据管理、个例安全报告的电子传输等指导原则，用于指导各成员单位开展药物警戒工作。
新法第七十七条规定：“药品上市许可持有人应当制定药品上市后风险管理计划，主动开展药品上市后研究，对药品的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确证，加强对已上市药品的持续管理。”第八十一条第一款规定：“药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业和医疗机构应当经常考察本单位所生产、经营、使用的药品质量、疗效和不良反应。”要将这些要求落到实处，亟需监管部门加快推进ICH指导原则在我国的转化实施，尽快制定药物警戒相关技术指南，指导我国药物警戒相关活动规范开展。
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建立考核评估机制
2015年，WHO发布了药物警戒指标体系，包括27个核心指标、36个补充指标和9个公共卫生项目指标，用于评价药物警戒机构、法律法规、人力资源、经费保障、药物警戒能力等，是衡量一个国家药物警戒体系能力和水平的重要标准。
2011年，原国家食药监局发布《关于加强药品不良反应监测体系建设的指导意见》，对我国药品不良反应监测体系的组织机构、监测队伍、监测装备、信息化建设进行规划。在该意见指导下，近10年来，我国药品不良反应监测体系不断完善，已建立起国家、省、市、县四级药品不良反应监测机构，组建了专业的药品不良反应监测队伍，开发了信息化报告和分析系统。2019年，全国97.4%的区县上报药品不良反应，百万人口报告数量达到1130份。在组织机构、监测力量、监测装备和信息化水平方面，基本达到WHO药物警戒指标体系要求。但在报告用药错误病例数占比、生产企业报告数占比，以及对药品不良反应监测影响的评估等方面，还存在较大欠缺。新形势下，我国应制定符合国情的药物警戒能力考核评估指标体系，对药物警戒体系的标准、内容、能力、质量、效果等进行全面评估，并纳入年度考核工作，形成药物警戒考核评估机制，推动我国药物警戒体系不断健全、药物警戒能力不断提高。
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建立社会共治机制
新法第三条规定：“药品管理应当以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则，建立科学、严格的监督管理制度，全面提升药品质量，保障药品的安全、有效、可及。”社会共治既是基于对药品监管工作需求科学分析得出的结论，也是我国多年来药品安全监管工作经验的总结。从已有药品不良反应监测实践可以看出，医疗机构仍然是我国药品上市后不良反应/不良事件信息的主要来源。2019年，我国药品不良反应报告中，来自医疗机构的报告占比88.1%，来自药品经营企业的报告占比6.6%，来自药品上市许可持有人的报告占比5.2%。因此，要持续做好药物警戒工作，应加强与卫生健康部门的协调，发挥我国医疗机构发现药品不良反应的主渠道作用，协调开展监测评价。此外，相关学会、协会、专业委员会等学术团体或组织也应开展对药品不良反应、用药错误、不合理用药、超剂量用药等的监测、分析和评价。利用社会资源，加强技术合作，开展信息交流和共享；推动药物警戒进入医药院校，开设专门课程，编辑专业教材，夯实药物警戒人才基础；落实上市许可持有人的药物警戒职责，引导成立药物警戒受权人协会等第三方组织，充分发挥其对企业管理和药物警戒实施的协同作用，推动我国药物警戒社会共治体系建立。
药物警戒是防范、应对和化解药品风险的重要方法，是避免药害事件重复发生的坚固屏障，也是提升国家药品治理体系和治理能力的重要基础。要进一步树立“以人民为中心”的监管理念，坚持风险管理、全程管控、社会共治，借鉴国际先进经验，发挥我国制度优势，完善我国药物警戒制度及组织、技术规范、考核评估和社会共治体系，全面提升药品质量，保障药品的安全、有效、可及。
【摘编自：田月洁?吴世福?史国生.关于我国建立药物警戒制度的思考[J].中国食品药品监管.2020.08(199)：23-27】, 百拇医药