心力衰竭发病机制研究新进展分析
摘要：心力衰竭主要是由于心臟的舒张功能或(和)收缩功能发生障碍，无法将静脉回心血量充分排除心脏，致使动静脉系统血液出现异常，包括静脉血液淤积、动脉血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群。心力衰竭发病机制较为复杂，病情危重，因此临床为早期识别心力衰竭的发生，阻止心力衰竭进展，不断对心力衰竭的发病机制深入研究，并取得了明显进展。
关键词：心力衰竭；发病机制；进展
心力衰竭是临床常见疾病，其不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段，心血管疾病是导致心力衰竭的主要因素，心肌病、心肌梗死、血流动力学负荷过重等任何原因引起的心肌损伤均可导致心肌功能与结构发生变化，最后导致心室充盈功能低下和泵血，感染、药物作用、不当活动及情绪等其他因素也可导致心力衰竭发生。笔者针对心力衰竭发病机制研究新进展进行分析，以为临床诊治提供参考，现将具体内容作出以下综述。
1 基础研究
程序性细胞死亡在病理性心脏重构、缺血性心脏损伤、心力衰竭的进展中发挥了关键作用，其主要包括程序性坏死、细胞凋亡和线粒体介导的细胞坏死，虽然目前已经基本明确了细胞凋亡和线粒体介导的坏死信号传导，但程序性坏死的调节机制在心力衰竭发病机制中的意义目前尚未明确。临床在转基因小鼠研究中发现，心脏特异性敲除TNF受体相关因子2小鼠可诱发心脏程序性坏死，还能够引发病理性重构和心力衰竭，而且TNF受体相关因子2可衔接蛋白TRADD作为上游调节因子，TAK1为下游靶标，对RIP1-RIP3-MLKL神经递质信号转导严格调控[1]。RIP3的基因敲除使TNF受体相关因子2敲除引发的心脏表型得到很大程度的弥补，也证实了程序性坏死在病例重构和心力衰竭的调节中发挥了关键作用，说明TNF受体相关因子2可通过对程序性坏死进行抑制，从而达到保护心脏的作用，这为临床治疗提供了新的靶点。
在心肌稳态和损伤反应中免疫系统起着较为重要的作用，2型抗炎细胞因子中白细胞介素-4(IL-4)和IL-13是重要指标，其信号是通过IL-13受体α1链和2型IL-4受体所介导，不过IL-13受体α1在心脏中的作用尚不明确。随着临床深入研究，目前已有研究首次表明，IL-13受体α1在心力衰竭、心肌稳态中的作用，又增加了新的治疗靶点[2]。
心力衰竭中持续炎症是一个标准，不过T淋巴细胞的病理生理作用尚不明确，研究发现心力衰竭小鼠抗体介导的CD4 T淋巴细胞耗竭，可使CD4 T淋巴细胞的心肌浸润有效降低，并避免左心室进一步扩大和肥厚，该项研究显示心力衰竭个体的脾脏、心脏T淋巴细胞能够诱导心脏损伤和重构[3]。
心脏细胞表面存在一种受体蛋白可促进慢性心力衰竭，即促肾上腺皮质激素释放激素受体2(CRHR2)，是G蛋白偶联受体，该受体蛋白水平升高会降低心脏功能，而缺乏CRHR2可受到urocortin 2的保护，并抵抗心力衰竭。从该类研究中可以看出，心脏功能障碍可由组成型CRHR2被激活而引起，阻断该受体蛋白可能能够有效治疗慢性心力衰竭。
透明质酸(HA)是小鼠心脏正常发育和内皮细胞间质转化的必须元素，小鼠和人类缺失透明质酸酶2会引起心脏异常，提示在正常心脏发育中清除HA具有关键意义。研究发现缺失透明质酸酶2的小鼠会对正常的HA分解代谢造成扰乱，致使其水平增加，从而促进内皮细胞向间质细胞转化及间质细胞增殖，导致心脏形态异常，这种异常又会引起渐进性和严重舒张功能障碍，最终引起心力衰竭[4]。
2 射血分数保留的心力衰竭
心肌细胞能够耐受辐射，不过在心脏暴露于辐射下可导致冠状动脉微血管内皮出现炎性反应，这也是引起心力衰竭或射血分数保留的心力衰竭的发病机制。有学者通过研究乳腺癌放射治疗发现，心力衰竭或射血分数保留的心力衰竭发生率随着心脏辐射剂量的增加而增加，放疗期间心脏辐射暴露与其发生率呈正相关。
在射血分数保留的心力衰竭中，合并症驱动的微血管炎症被认为发挥了关键作用，可溶性致瘤性抑制(sST2)受体使一种生物学标志物，在一些全身性炎性疾病中有所上升，在射血分数保留的心力衰竭患者中，高sST2水平与肾功能障碍、心房颤动、糖尿病、全身炎性反应等相关，其水平与左心室结果或收缩舒张功能无关，提示sST2可能是射血分数保留的心力衰竭患者全身炎性反应和潜在心外起源的标志。
3 慢性心力衰竭
慢性心力衰竭发病机制与氧化应激可能存在相关性，研究发现HDL氧化指数可使风险预测能力显著提高，在慢性心力衰竭患者中，HDL抗氧化功能受损是该类患者死亡的一个独立预测因子。肾脏标志物IL-34也是慢性心力衰竭的一个重要预测因子，既往研究发现IL-34在慢性心力衰竭患者中明显升高，尤其是对于肾功能不全的患者。肝纤维化、硬化是否与慢性心力衰竭有关，目前仍还未明确，不过已有学者发现中晚期肝纤维化、硬化与慢性心力衰竭相关，相关性不受丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒影响。半乳糖凝集素3是一种β半乳糖苷凝集素，具有促炎作用，有研究结果显示该指标可作为心脏炎症、纤维化的可能指标，这取决于心力衰竭的发病机制，不过循环中半乳糖凝集素3水平无法有效反应心肌纤维化或心内膜半乳糖凝集素3水平。
参考文献：
[1]张敏，孟照辉.心力衰竭发病机制及药物治疗进展[J].临床医学，2015，35(5)：118-121.
[2]康玉明，李祥，李宏宝等.心力衰竭中枢发病机制的研究进展[J].西安交通大学学报(医学版)，2017，38(2)：157-160.
[3]汤文莉，毕伏龙.心力衰竭发病机制的研究现状[J].母婴世界，2015，21(8)：428-428.
[4]刘洋，赵冬梅，尹兴忠等.心衰发病机制的研究进展[J].医学信息，2017，30(18)：23-24., 百拇医药(王维)
关键词：心力衰竭；发病机制；进展
心力衰竭是临床常见疾病，其不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段，心血管疾病是导致心力衰竭的主要因素，心肌病、心肌梗死、血流动力学负荷过重等任何原因引起的心肌损伤均可导致心肌功能与结构发生变化，最后导致心室充盈功能低下和泵血，感染、药物作用、不当活动及情绪等其他因素也可导致心力衰竭发生。笔者针对心力衰竭发病机制研究新进展进行分析，以为临床诊治提供参考，现将具体内容作出以下综述。
1 基础研究
程序性细胞死亡在病理性心脏重构、缺血性心脏损伤、心力衰竭的进展中发挥了关键作用，其主要包括程序性坏死、细胞凋亡和线粒体介导的细胞坏死，虽然目前已经基本明确了细胞凋亡和线粒体介导的坏死信号传导，但程序性坏死的调节机制在心力衰竭发病机制中的意义目前尚未明确。临床在转基因小鼠研究中发现，心脏特异性敲除TNF受体相关因子2小鼠可诱发心脏程序性坏死，还能够引发病理性重构和心力衰竭，而且TNF受体相关因子2可衔接蛋白TRADD作为上游调节因子，TAK1为下游靶标，对RIP1-RIP3-MLKL神经递质信号转导严格调控[1]。RIP3的基因敲除使TNF受体相关因子2敲除引发的心脏表型得到很大程度的弥补，也证实了程序性坏死在病例重构和心力衰竭的调节中发挥了关键作用，说明TNF受体相关因子2可通过对程序性坏死进行抑制，从而达到保护心脏的作用，这为临床治疗提供了新的靶点。
在心肌稳态和损伤反应中免疫系统起着较为重要的作用，2型抗炎细胞因子中白细胞介素-4(IL-4)和IL-13是重要指标，其信号是通过IL-13受体α1链和2型IL-4受体所介导，不过IL-13受体α1在心脏中的作用尚不明确。随着临床深入研究，目前已有研究首次表明，IL-13受体α1在心力衰竭、心肌稳态中的作用，又增加了新的治疗靶点[2]。
心力衰竭中持续炎症是一个标准，不过T淋巴细胞的病理生理作用尚不明确，研究发现心力衰竭小鼠抗体介导的CD4 T淋巴细胞耗竭，可使CD4 T淋巴细胞的心肌浸润有效降低，并避免左心室进一步扩大和肥厚，该项研究显示心力衰竭个体的脾脏、心脏T淋巴细胞能够诱导心脏损伤和重构[3]。
心脏细胞表面存在一种受体蛋白可促进慢性心力衰竭，即促肾上腺皮质激素释放激素受体2(CRHR2)，是G蛋白偶联受体，该受体蛋白水平升高会降低心脏功能，而缺乏CRHR2可受到urocortin 2的保护，并抵抗心力衰竭。从该类研究中可以看出，心脏功能障碍可由组成型CRHR2被激活而引起，阻断该受体蛋白可能能够有效治疗慢性心力衰竭。
透明质酸(HA)是小鼠心脏正常发育和内皮细胞间质转化的必须元素，小鼠和人类缺失透明质酸酶2会引起心脏异常，提示在正常心脏发育中清除HA具有关键意义。研究发现缺失透明质酸酶2的小鼠会对正常的HA分解代谢造成扰乱，致使其水平增加，从而促进内皮细胞向间质细胞转化及间质细胞增殖，导致心脏形态异常，这种异常又会引起渐进性和严重舒张功能障碍，最终引起心力衰竭[4]。
2 射血分数保留的心力衰竭
心肌细胞能够耐受辐射，不过在心脏暴露于辐射下可导致冠状动脉微血管内皮出现炎性反应，这也是引起心力衰竭或射血分数保留的心力衰竭的发病机制。有学者通过研究乳腺癌放射治疗发现，心力衰竭或射血分数保留的心力衰竭发生率随着心脏辐射剂量的增加而增加，放疗期间心脏辐射暴露与其发生率呈正相关。
在射血分数保留的心力衰竭中，合并症驱动的微血管炎症被认为发挥了关键作用，可溶性致瘤性抑制(sST2)受体使一种生物学标志物，在一些全身性炎性疾病中有所上升，在射血分数保留的心力衰竭患者中，高sST2水平与肾功能障碍、心房颤动、糖尿病、全身炎性反应等相关，其水平与左心室结果或收缩舒张功能无关，提示sST2可能是射血分数保留的心力衰竭患者全身炎性反应和潜在心外起源的标志。
3 慢性心力衰竭
慢性心力衰竭发病机制与氧化应激可能存在相关性，研究发现HDL氧化指数可使风险预测能力显著提高，在慢性心力衰竭患者中，HDL抗氧化功能受损是该类患者死亡的一个独立预测因子。肾脏标志物IL-34也是慢性心力衰竭的一个重要预测因子，既往研究发现IL-34在慢性心力衰竭患者中明显升高，尤其是对于肾功能不全的患者。肝纤维化、硬化是否与慢性心力衰竭有关，目前仍还未明确，不过已有学者发现中晚期肝纤维化、硬化与慢性心力衰竭相关，相关性不受丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒影响。半乳糖凝集素3是一种β半乳糖苷凝集素，具有促炎作用，有研究结果显示该指标可作为心脏炎症、纤维化的可能指标，这取决于心力衰竭的发病机制，不过循环中半乳糖凝集素3水平无法有效反应心肌纤维化或心内膜半乳糖凝集素3水平。
参考文献：
[1]张敏，孟照辉.心力衰竭发病机制及药物治疗进展[J].临床医学，2015，35(5)：118-121.
[2]康玉明，李祥，李宏宝等.心力衰竭中枢发病机制的研究进展[J].西安交通大学学报(医学版)，2017，38(2)：157-160.
[3]汤文莉，毕伏龙.心力衰竭发病机制的研究现状[J].母婴世界，2015，21(8)：428-428.
[4]刘洋，赵冬梅，尹兴忠等.心衰发病机制的研究进展[J].医学信息，2017，30(18)：23-24., 百拇医药(王维)