浅谈KIR基因与相关疾病强脊炎的研究
摘要：KIR(The killer cell immunoglobulin-like receptor)，杀伤细胞免疫球蛋白样受体。KIR基因长度从4到16Kb不等，包含有4到9个外显子。HLA(human leukocyte antigen，人类白细胞抗原)复合体位于人第6号染色体的短臂上。脊炎是不是遗传病还没有定论，但是90%强脊炎患者是有遗传因素的。研究表明强脊炎与HLA-B27 的关系及为密切，强脊炎的发病与HLA-B27有直接关系，即强脊炎与人类白细胞抗原相关性最强
关键字：KIR，免疫球蛋白样受体，强脊炎，相关性最强
KIR基因家族目前已知由15个基因和2个假基因组成。它们位于第19号染色体上的LRC(Leukocyte Receptor Complex)区域中，长度100-200Kb。LRC长度约1Mb，是一个快速进化的免疫相关基因的基因簇，这些基因编码一些含胞外免疫球蛋白样结构域的分子，如SIGLEC，liLR，LAIR，NCR1等等。
1 KIR基因的特点
KIR基因长度从4到16Kb不等，包含有4到9个外显子。根据基因结构，可以分为三组：1)KIR2D基因，编码含有D1，D2两个胞外结构域的蛋白;2)结构上变异的KIR2D基因，编码含D0，D2两个胞外结构域的蛋白;3)KIR3D基因，编码含D0，D1，D2三个胞外结构域的蛋白。
一型KIR2D基因，包括KIR2DL1-3，KIR2DS1-5，以及假基因KIR2DP1，由8个外显子和一个无功能的外显子3组成，这个无功能的外显子在一型KIR2D基因中是没有活性的，可能是由于位于内含子2和外显子3接合处的一个核苷酸突变导致的。它的核酸序列与KIR3D的外显子3保持了高度的一致性，并有一个典型的三联碱基的缺失。与其他的KIR不同，KIR2DL1和KIR2DL2在外显子7中有一个共同的缺失，导致外显子7变短。同样，KIR2DL1-3跟KIR2DS1-5的唯一不同处在于他们编码胞内域的外显子9的长度。假基因KIR2DP1与KIR2DL1-3的不同处在外显子4变短，因为单个碱基对的缺失。
二型KIR2D包括KIR2DL4和KIR2DL5。不同与KIR3D和一型KIR2D，二型KIR2D并没有外显子4，但有一个有功能的可以被翻译的外显子3，，而一型KIR2D的外显子3是不能被翻译的。其中，KIR2DL4在外显子1的长度上与KIR2DL5以及其他KIR有很大的不同。KIR2DL4中，外显子1要多出6个核苷酸，导致了与其他KIR基因不同的初始密码子。这个初始密码子要比第二个初始密码子(对应与其他KIR基因的初始密码子)更加适合"Kozak transcription initiation consensus sequence"。
2 KIR与疾病关系
2.1 不同疾病中KIR分布不一
2007年Paladino N在研究丙型肝炎病毒清除的美洲人群中KIR分子出現频率时发现，在HCV被清除的人群中，其KIR2DL2编码基因的出现频率明显要低与未被清除的人群KIR与疾病
2.2 KIR分布对治疗效果有一定影响
2010年J. R. Vidal-Castineira在研究欧洲人群中不同的KIR及相应的HLA分子对联合治疗(聚乙二醇alpha干扰素+利巴韦林)丙肝患者的应答地影响中发现，其186例丙肝感染者中77例患者治疗六个月后HCV RNA仍能检测到，而清除病毒的有 109例患者，对研究对象KIR基因进行分类后发现，在治疗效果差的患者中KIR2DL2等位基因明显增多。
2.3 不同种群KIR-HLA型别不同，发病率不同 Multiple sclerosis(MS)多发性硬化症 KIR3DL1 - HLA-Bw4 的存在可减少发病风险，具有不同KIR-HLA的组合，NK细胞的功能变化不同的KIR基因产物活化后传递的信号的性质、 强度会有不同，表现出的NK细胞功能就有不同。
3 HLA与疾病关系研究
HLA(human leukocyte antigen，人类白细胞抗原)复合体位于人第6号染色体的短臂上。该区DNA片段长度约3600kb，占人体整个基因组的1/3000。HLA是目前所知人体最复杂的多态系统，在免疫应答与免疫调节中起到关键作用，故各种因素对HLA分子表达的调控可能是体内免疫调节网络的重要组成部分。迄今已发现60余种疾病与HLA有关联，这些多属于病因或发病机制未知、与免疫异常有关，或有家族倾向及环境诱发因素的疾病。
强脊炎的家族遗传性早已受到医学界的重视，1964年Kell-gren在对强脊炎家族的普查时发现，该病患者家属中的平均患病率为4%，而全国人口平均患病率仅为0.1%，两者之间发病率竟相差40倍，说明家族遗传性确与强脊炎的发病有关。Brewerton 等1973年在强脊炎病人的组织分型中获得明显基因因素的证据，他们在75例典型病人中，发现72例HLA-B27阳性，占96%，在其60名一级亲属中31名(占51%)中HLA-B27为阳性，而在75名对照组中，HLA-B27仅3例阳性，占4%，说明HLA-B27阳性者与强脊炎发病关系密切。由于HLA系统与血型抗原一样，是由遗传决定的，因此遗传是强脊炎发病的重要原因之一。
4结束语：
在HLA-B27阳性人群中，该病的发病率大约占20%，其余80%不患此病，说明除遗传因素外尚存在其他致病因素。现代医学已经在基因方面的研究取得突飞猛进的发展，相信在不久的将来我们一定可以治愈该类疾病。
参考文献：
[1] 张磊，HsuKC，Liu XR，等.人类KIR基因PCR2SSP分型及家系研究[J].上海免疫学杂志，2003，23(2)99—103
[2] Lopez2 Botet M，Bellon T，Llano M，etal. Paired in hibitory and triggering NK cell receptors for HL Aclass Imolecules[J]. HumImmunol，2000，61(1)：7—17, http://www.100md.com(郭楠)
关键字：KIR，免疫球蛋白样受体，强脊炎，相关性最强
KIR基因家族目前已知由15个基因和2个假基因组成。它们位于第19号染色体上的LRC(Leukocyte Receptor Complex)区域中，长度100-200Kb。LRC长度约1Mb，是一个快速进化的免疫相关基因的基因簇，这些基因编码一些含胞外免疫球蛋白样结构域的分子，如SIGLEC，liLR，LAIR，NCR1等等。
1 KIR基因的特点
KIR基因长度从4到16Kb不等，包含有4到9个外显子。根据基因结构，可以分为三组：1)KIR2D基因，编码含有D1，D2两个胞外结构域的蛋白;2)结构上变异的KIR2D基因，编码含D0，D2两个胞外结构域的蛋白;3)KIR3D基因，编码含D0，D1，D2三个胞外结构域的蛋白。
一型KIR2D基因，包括KIR2DL1-3，KIR2DS1-5，以及假基因KIR2DP1，由8个外显子和一个无功能的外显子3组成，这个无功能的外显子在一型KIR2D基因中是没有活性的，可能是由于位于内含子2和外显子3接合处的一个核苷酸突变导致的。它的核酸序列与KIR3D的外显子3保持了高度的一致性，并有一个典型的三联碱基的缺失。与其他的KIR不同，KIR2DL1和KIR2DL2在外显子7中有一个共同的缺失，导致外显子7变短。同样，KIR2DL1-3跟KIR2DS1-5的唯一不同处在于他们编码胞内域的外显子9的长度。假基因KIR2DP1与KIR2DL1-3的不同处在外显子4变短，因为单个碱基对的缺失。
二型KIR2D包括KIR2DL4和KIR2DL5。不同与KIR3D和一型KIR2D，二型KIR2D并没有外显子4，但有一个有功能的可以被翻译的外显子3，，而一型KIR2D的外显子3是不能被翻译的。其中，KIR2DL4在外显子1的长度上与KIR2DL5以及其他KIR有很大的不同。KIR2DL4中，外显子1要多出6个核苷酸，导致了与其他KIR基因不同的初始密码子。这个初始密码子要比第二个初始密码子(对应与其他KIR基因的初始密码子)更加适合"Kozak transcription initiation consensus sequence"。
2 KIR与疾病关系
2.1 不同疾病中KIR分布不一
2007年Paladino N在研究丙型肝炎病毒清除的美洲人群中KIR分子出現频率时发现，在HCV被清除的人群中，其KIR2DL2编码基因的出现频率明显要低与未被清除的人群KIR与疾病
2.2 KIR分布对治疗效果有一定影响
2010年J. R. Vidal-Castineira在研究欧洲人群中不同的KIR及相应的HLA分子对联合治疗(聚乙二醇alpha干扰素+利巴韦林)丙肝患者的应答地影响中发现，其186例丙肝感染者中77例患者治疗六个月后HCV RNA仍能检测到，而清除病毒的有 109例患者，对研究对象KIR基因进行分类后发现，在治疗效果差的患者中KIR2DL2等位基因明显增多。
2.3 不同种群KIR-HLA型别不同，发病率不同 Multiple sclerosis(MS)多发性硬化症 KIR3DL1 - HLA-Bw4 的存在可减少发病风险，具有不同KIR-HLA的组合，NK细胞的功能变化不同的KIR基因产物活化后传递的信号的性质、 强度会有不同，表现出的NK细胞功能就有不同。
3 HLA与疾病关系研究
HLA(human leukocyte antigen，人类白细胞抗原)复合体位于人第6号染色体的短臂上。该区DNA片段长度约3600kb，占人体整个基因组的1/3000。HLA是目前所知人体最复杂的多态系统，在免疫应答与免疫调节中起到关键作用，故各种因素对HLA分子表达的调控可能是体内免疫调节网络的重要组成部分。迄今已发现60余种疾病与HLA有关联，这些多属于病因或发病机制未知、与免疫异常有关，或有家族倾向及环境诱发因素的疾病。
强脊炎的家族遗传性早已受到医学界的重视，1964年Kell-gren在对强脊炎家族的普查时发现，该病患者家属中的平均患病率为4%，而全国人口平均患病率仅为0.1%，两者之间发病率竟相差40倍，说明家族遗传性确与强脊炎的发病有关。Brewerton 等1973年在强脊炎病人的组织分型中获得明显基因因素的证据，他们在75例典型病人中，发现72例HLA-B27阳性，占96%，在其60名一级亲属中31名(占51%)中HLA-B27为阳性，而在75名对照组中，HLA-B27仅3例阳性，占4%，说明HLA-B27阳性者与强脊炎发病关系密切。由于HLA系统与血型抗原一样，是由遗传决定的，因此遗传是强脊炎发病的重要原因之一。
4结束语：
在HLA-B27阳性人群中，该病的发病率大约占20%，其余80%不患此病，说明除遗传因素外尚存在其他致病因素。现代医学已经在基因方面的研究取得突飞猛进的发展，相信在不久的将来我们一定可以治愈该类疾病。
参考文献：
[1] 张磊，HsuKC，Liu XR，等.人类KIR基因PCR2SSP分型及家系研究[J].上海免疫学杂志，2003，23(2)99—103
[2] Lopez2 Botet M，Bellon T，Llano M，etal. Paired in hibitory and triggering NK cell receptors for HL Aclass Imolecules[J]. HumImmunol，2000，61(1)：7—17, http://www.100md.com(郭楠)