监测伏立康唑浓度对儿童感染治疗有益
█复旦大学附属儿科医院药剂科 卢金淼 李智平
伏立康唑(voriconazole,VCZ)是一种广谱三唑类抗真菌药。其适应症包括，治疗侵袭性曲霉病，氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)以及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。另外，伏立康唑主要用于治疗免疫缺陷患者进行性的、可能威胁生命的感染。
儿童侵袭性真菌感染死亡率非常高，其中念珠菌属引起的感染死亡率可高达30%，曲霉种属达50～60%以上，而其他特殊类真菌的侵入感染可高达80%以上。伏立康唑属于广谱三唑类抗真菌剂，被认为是治疗侵袭性曲霉菌感染的一线药物，也可用于其他严重的真菌感染，近年来伏立康唑在儿科人群中的使用率和使用比例已大大增加。
但自从伏立康唑首次被美国FDA批准用于临床后，其目前唯一可用的建议剂量仍旧是成人剂量。在成年人中，伏立康唑具有非线性药物动力学的特点，并具有比较高的个体间差异，且会与多种药物产生相互作用。另一方面，药物代谢酶的多态性(例如CYP2C19)，年龄和性别等因素均有可能影响其用法用量。在儿童中，伏立康唑的药代动力学尚未被完全理解。然而，目前系列研究显示，伏立康唑在儿童中可能需要较高剂量以维持其合理的血清治疗药物浓度范围水平。
新研究表明，伏立康唑保持血药浓度水平高于1mg/L，临床中将获得更好的治疗结果。另一方面，伏立康唑的血清浓度如果高于5.5mg/L，则药物不良事件的发生概率显著增加。因此，目前许多研究强调伏立康唑需要治疗药物监测(TDM)，以优化伏立康唑治疗结果同时防止发生药物不良事件。但儿童中仍旧需要寻找血清伏立康唑的合理血药浓度监测水平。
目前，成人伏立康唑的建议使用负荷剂量为每12小时6mg/kg，维持剂量为每12小时4mg/kg。由于缺乏儿童剂量的数据，儿童最初接受伏立康唑的剂量一般都依据成人剂量制定。研究发现，40%的使用5mg/kg伏立康唑剂量的儿童血清水平未达到1.0mg/L。另外一项研究发现，12岁以下的患者与12岁及以上的患者相比，需要较高的平均维持剂量(8.3mg/kg vs. 6.9mg/kg)。一些研究还发现，伏立康唑的代谢具有人种差异。与白种人(2～3%)不同的是，亚洲人具有更高比例的CYP2C19弱代谢(15～20%)。因此对于亚洲人，谨慎监测其血药浓度就显得尤为重要，以避免产生药物毒副作用。还有，真菌感染治疗失败与伏立康唑血清水平过低之间存在相关性。这表明，在整个治疗持续时间内伏立康唑水平维持在至少1.0 mg/L的血清水平，对提高真菌感染的治疗效果至关重要。
综上所述，伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染的血清范围是1～5.5mg/L，这也是TDM可以接受的目标范围。儿童与成人相比可能需要较高剂量，才能达到靶向的治疗范围。虽然血清谷水平和不良事件之间没有发现必然的相关性，立即停用伏立康唑，可以较好地控制、管理不良事件的进一步发展。因此，在儿童中开展伏立康唑血药浓度监控十分有必要，不仅可提高疗效还可防止不必要的不良事件发生，更好地保护儿童。
《医学科学报》 (第59期 第5版 药学专刊), 百拇医药(卢金淼 李智平)
伏立康唑(voriconazole,VCZ)是一种广谱三唑类抗真菌药。其适应症包括，治疗侵袭性曲霉病，氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)以及由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。另外，伏立康唑主要用于治疗免疫缺陷患者进行性的、可能威胁生命的感染。
儿童侵袭性真菌感染死亡率非常高，其中念珠菌属引起的感染死亡率可高达30%，曲霉种属达50～60%以上，而其他特殊类真菌的侵入感染可高达80%以上。伏立康唑属于广谱三唑类抗真菌剂，被认为是治疗侵袭性曲霉菌感染的一线药物，也可用于其他严重的真菌感染，近年来伏立康唑在儿科人群中的使用率和使用比例已大大增加。
但自从伏立康唑首次被美国FDA批准用于临床后，其目前唯一可用的建议剂量仍旧是成人剂量。在成年人中，伏立康唑具有非线性药物动力学的特点，并具有比较高的个体间差异，且会与多种药物产生相互作用。另一方面，药物代谢酶的多态性(例如CYP2C19)，年龄和性别等因素均有可能影响其用法用量。在儿童中，伏立康唑的药代动力学尚未被完全理解。然而，目前系列研究显示，伏立康唑在儿童中可能需要较高剂量以维持其合理的血清治疗药物浓度范围水平。
新研究表明，伏立康唑保持血药浓度水平高于1mg/L，临床中将获得更好的治疗结果。另一方面，伏立康唑的血清浓度如果高于5.5mg/L，则药物不良事件的发生概率显著增加。因此，目前许多研究强调伏立康唑需要治疗药物监测(TDM)，以优化伏立康唑治疗结果同时防止发生药物不良事件。但儿童中仍旧需要寻找血清伏立康唑的合理血药浓度监测水平。
目前，成人伏立康唑的建议使用负荷剂量为每12小时6mg/kg，维持剂量为每12小时4mg/kg。由于缺乏儿童剂量的数据，儿童最初接受伏立康唑的剂量一般都依据成人剂量制定。研究发现，40%的使用5mg/kg伏立康唑剂量的儿童血清水平未达到1.0mg/L。另外一项研究发现，12岁以下的患者与12岁及以上的患者相比，需要较高的平均维持剂量(8.3mg/kg vs. 6.9mg/kg)。一些研究还发现，伏立康唑的代谢具有人种差异。与白种人(2～3%)不同的是，亚洲人具有更高比例的CYP2C19弱代谢(15～20%)。因此对于亚洲人，谨慎监测其血药浓度就显得尤为重要，以避免产生药物毒副作用。还有，真菌感染治疗失败与伏立康唑血清水平过低之间存在相关性。这表明，在整个治疗持续时间内伏立康唑水平维持在至少1.0 mg/L的血清水平，对提高真菌感染的治疗效果至关重要。
综上所述，伏立康唑治疗儿童侵袭性真菌感染的血清范围是1～5.5mg/L，这也是TDM可以接受的目标范围。儿童与成人相比可能需要较高剂量，才能达到靶向的治疗范围。虽然血清谷水平和不良事件之间没有发现必然的相关性，立即停用伏立康唑，可以较好地控制、管理不良事件的进一步发展。因此，在儿童中开展伏立康唑血药浓度监控十分有必要，不仅可提高疗效还可防止不必要的不良事件发生，更好地保护儿童。
《医学科学报》 (第59期 第5版 药学专刊), 百拇医药(卢金淼 李智平)