伏立康唑疗效、毒性和血药浓度关系的评估
█中南大学湘雅二医院药学部 李紫薇 颜苗
1. 概述
三唑类抗真菌药伏立康唑(voriconazole,VCZ)抗菌谱广，是治疗侵袭性曲霉菌的一线药物。其代谢呈非线性动力学特征，主要通过CYP2C19酶代谢，合并用药时，可能存在许多药物相互作用，受代谢基因多态性的影响，个体差异较大，临床使用中可能会出现较多的严重不良反应。这些因素使得VCZ的临床使用变得复杂，需要进行治疗药物监测(TDM)。目前关于VCZ浓度与疗效和毒性关系(E-R)的研究数据多来源于血液肿瘤患者、造血干细胞移植(HSCT)患者、肺移植患者和免疫缺陷儿童。
2.浓度与疗效的关系
在支持E-R有显著关系的研究中，推荐VCZ的下限浓度为0.25～2.2mg/L。Troke等人的9项临床实验研究表明平均血药浓度在3～4mg/L之间疗效最大。Pascual等人的一项单中心研究中表明Cmin与治疗成功率显著相关(Cmin>1mg/L,88% VS. Cmin≤1mg/L,54%)，推荐浓度下限为1.5mg/L(87%的应答)。且Dolton等人的一项多中心研究比较了中值Cmin<1.7mg/L(失败率35%)VS. Cmin>1.7mg/L(失败率6%)。另外，Park等人的一项随机试验强调了VCZ的E-R关系的重要性，并证实TDM组的有效率(81%)显著高于非TDM组(57%)。
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3. 浓度与毒性的关系
至于毒性作用，具有明显E-R关系的是神经毒性和视觉AEs，具有潜在关系的是肝毒性，推荐VCZ浓度上限值为4～6mg/L。
神经毒性包括幻视、幻听和肝性脑病。大多数研究已确定浓度与神经毒性显著相关，建议Cmax为4～5.5mg/L。Pascual等人收集的52例患者中5例发生神经毒性，其Cmin(>5.5mg/L)显著高于未发生者。最近的报道也证实了VCZ Cmin和神经毒性有重要关系，推荐4.5mg/L(发生率<15%)为上限值。此外，Doiton等人的多中心研究中，201例患者中有21例发生了幻视或幻听，且中值Cmin显著高于未发生者(6.5mg/L VS. 1.6mg/L; P<0.01)。
瞬时可逆的视觉反应(视力模糊、视觉感知改变或畏光)是最普遍的AEs。Tan等人定义了视觉AEs的发生与Cmin显著相关，且VCZ浓度每增加1mg/L，则视觉AEs发生率增加4.7%。但也发现在较低浓度(0～1mg/L)时出现了较高的视觉AEs发生率(18%)。
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关于肝毒性与VCZ浓度关系的研究也很多。2002年Denning等人首次报道肝毒性与较高的Cmin有关，其中27%的患者(Cmin>6mg/L)发生了肝功能不全或肝衰竭。近来，Tan等人分析了1053例患者，充分证实了谷草转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素的升高与伏立康唑的浓度显著相关。此外，Hamada等人纳入509例患者，也明确了浓度与肝损伤的显著关系。
4. 抗菌预防
关于VCZ预防性用药的E-R关系的研究很少，缺乏预防用药的指征。Mitsani等人前瞻性研究了93例肺移植患者，表明Cmin≤1.5mg/L有明显较高的侵袭性真菌感染发生率或真菌种植率。Trifilio等人研究了HSCT患者，43例患者中有6例念珠菌感染者的Cmin≤2mg/L，有24例患者Cmin>2mg/L未发生真菌感染(P=0.061)。
5. 总结
VCZ表现出的一系列特征提示了进行TDM的潜在益处，下一步的研究应关注：确定合适的治疗窗，发展个体化用药，以达到增大疗效和降低毒性的目的。
本文译自：Michael J. Doltonet al.Int J Antimicrob Agents. 2014,44(3):183-193.
《医学科学报》 (第59期 第5版 药学专刊), http://www.100md.com(李紫薇 颜苗)
1. 概述
三唑类抗真菌药伏立康唑(voriconazole,VCZ)抗菌谱广，是治疗侵袭性曲霉菌的一线药物。其代谢呈非线性动力学特征，主要通过CYP2C19酶代谢，合并用药时，可能存在许多药物相互作用，受代谢基因多态性的影响，个体差异较大，临床使用中可能会出现较多的严重不良反应。这些因素使得VCZ的临床使用变得复杂，需要进行治疗药物监测(TDM)。目前关于VCZ浓度与疗效和毒性关系(E-R)的研究数据多来源于血液肿瘤患者、造血干细胞移植(HSCT)患者、肺移植患者和免疫缺陷儿童。
2.浓度与疗效的关系
在支持E-R有显著关系的研究中，推荐VCZ的下限浓度为0.25～2.2mg/L。Troke等人的9项临床实验研究表明平均血药浓度在3～4mg/L之间疗效最大。Pascual等人的一项单中心研究中表明Cmin与治疗成功率显著相关(Cmin>1mg/L,88% VS. Cmin≤1mg/L,54%)，推荐浓度下限为1.5mg/L(87%的应答)。且Dolton等人的一项多中心研究比较了中值Cmin<1.7mg/L(失败率35%)VS. Cmin>1.7mg/L(失败率6%)。另外，Park等人的一项随机试验强调了VCZ的E-R关系的重要性，并证实TDM组的有效率(81%)显著高于非TDM组(57%)。
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3. 浓度与毒性的关系
至于毒性作用，具有明显E-R关系的是神经毒性和视觉AEs，具有潜在关系的是肝毒性，推荐VCZ浓度上限值为4～6mg/L。
神经毒性包括幻视、幻听和肝性脑病。大多数研究已确定浓度与神经毒性显著相关，建议Cmax为4～5.5mg/L。Pascual等人收集的52例患者中5例发生神经毒性，其Cmin(>5.5mg/L)显著高于未发生者。最近的报道也证实了VCZ Cmin和神经毒性有重要关系，推荐4.5mg/L(发生率<15%)为上限值。此外，Doiton等人的多中心研究中，201例患者中有21例发生了幻视或幻听，且中值Cmin显著高于未发生者(6.5mg/L VS. 1.6mg/L; P<0.01)。
瞬时可逆的视觉反应(视力模糊、视觉感知改变或畏光)是最普遍的AEs。Tan等人定义了视觉AEs的发生与Cmin显著相关，且VCZ浓度每增加1mg/L，则视觉AEs发生率增加4.7%。但也发现在较低浓度(0～1mg/L)时出现了较高的视觉AEs发生率(18%)。
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关于肝毒性与VCZ浓度关系的研究也很多。2002年Denning等人首次报道肝毒性与较高的Cmin有关，其中27%的患者(Cmin>6mg/L)发生了肝功能不全或肝衰竭。近来，Tan等人分析了1053例患者，充分证实了谷草转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素的升高与伏立康唑的浓度显著相关。此外，Hamada等人纳入509例患者，也明确了浓度与肝损伤的显著关系。
4. 抗菌预防
关于VCZ预防性用药的E-R关系的研究很少，缺乏预防用药的指征。Mitsani等人前瞻性研究了93例肺移植患者，表明Cmin≤1.5mg/L有明显较高的侵袭性真菌感染发生率或真菌种植率。Trifilio等人研究了HSCT患者，43例患者中有6例念珠菌感染者的Cmin≤2mg/L，有24例患者Cmin>2mg/L未发生真菌感染(P=0.061)。
5. 总结
VCZ表现出的一系列特征提示了进行TDM的潜在益处，下一步的研究应关注：确定合适的治疗窗，发展个体化用药，以达到增大疗效和降低毒性的目的。
本文译自：Michael J. Doltonet al.Int J Antimicrob Agents. 2014,44(3):183-193.
《医学科学报》 (第59期 第5版 药学专刊), http://www.100md.com(李紫薇 颜苗)