复旦大学附属肿瘤医院：揭示胰腺癌进展新机制
前不久，复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬 教授领衔的研究团队通过基因组学分析首次报道了胰腺癌Kras信号通路能沉默下游抑癌基因FBW7，使其丧失抑癌基因功能，并详细阐述了其机制。相关研究成果“ERK kinase phosphorylates and destabilizes the tumor suppressor FBW7 in pancreatic cancer”已发表于国际著名学术期刊Cell Research。
胰腺癌是消化系统中侵袭性最高的恶性肿瘤，以导管腺癌为主，其预后很差，5年生存率仅约5%，它是癌症相关死亡因素的第四大主因。长期以来，依据形态学进行病理学诊断一直是胰腺癌诊断的金标准，但由于肿瘤在分子水平上具有高度异质性，传统的病理形态学诊断随着国、内外分子诊断技术的发展已逐渐不能满足胰腺癌研究的发展需求。因此，在原有的病理组织学诊断的基础上深入研究胰腺癌的分子分型对胰腺癌的诊断、预后及治疗都有着十分重要的意义。目前大量研究已证实，原癌基因的活化和抑癌基因的失活是肿瘤发生的关键机制。在胰腺癌中，癌基因Kras，抑癌基因TP53、CDKN2A/p16及SMAD4是目前公认的胰腺癌四大“高频驱动基因”。随着基因突变的累积，胰腺癌前病变逐渐进展为胰腺癌。其中Kras是胰腺癌中突变最早且机率最大的基因，超过90%的患者存在Kras基因突变，是胰腺癌发生发展过程中最重要的驱动基因。Kras基因突变会启动一系列下游信号通路的转导，导致癌基因的激活和抑癌基因的失活，与胰腺癌的恶性生物学行为密切相关。目前仍然缺乏特异性靶向Kras的有效药物。因此，针对Kras下游效应分子的研究有望揭示胰腺癌发生发展过程中新的分子机制。
泛素连接酶FBW7在泛素-蛋白酶体系统介导下可以特异性地识别多种癌基因，导致其降解，在肿瘤中发挥重要的抑癌基因功能。虞先濬 研究团队分别通过二代测序和免疫组化的方法，发现胰腺癌组织中FBW7突变率极低，在癌组织中呈低表达或不表达，且FBW7表达缺失的患者生存期明显缩短，说明在胰腺癌中FBW7丧失了抑癌基因的功能。临床样本相关性分析结果显示p-ERK活化与FBW7低表达呈显著相关，而抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路则显著上调FBW7表达，提示RAS/RAF/MEK/ERK通路活化与FBW7抑癌基因功能失活密切相关。
该研究成果在国际上首次揭示了胰腺癌Kras基因突变在失活下游抑癌基因FBW7中的重要作用及分子机制，为癌基因降解失活抑癌基因途径再添一重要例证。同时，该研究为胰腺癌的临床分子分型提供了新的思路，也为潜在靶点药物的研发及肿瘤个体化治疗提供了新的理论基础和探索途径。
《医学科学报》 (第26期 第7版 业内动态), http://www.100md.com
胰腺癌是消化系统中侵袭性最高的恶性肿瘤，以导管腺癌为主，其预后很差，5年生存率仅约5%，它是癌症相关死亡因素的第四大主因。长期以来，依据形态学进行病理学诊断一直是胰腺癌诊断的金标准，但由于肿瘤在分子水平上具有高度异质性，传统的病理形态学诊断随着国、内外分子诊断技术的发展已逐渐不能满足胰腺癌研究的发展需求。因此，在原有的病理组织学诊断的基础上深入研究胰腺癌的分子分型对胰腺癌的诊断、预后及治疗都有着十分重要的意义。目前大量研究已证实，原癌基因的活化和抑癌基因的失活是肿瘤发生的关键机制。在胰腺癌中，癌基因Kras，抑癌基因TP53、CDKN2A/p16及SMAD4是目前公认的胰腺癌四大“高频驱动基因”。随着基因突变的累积，胰腺癌前病变逐渐进展为胰腺癌。其中Kras是胰腺癌中突变最早且机率最大的基因，超过90%的患者存在Kras基因突变，是胰腺癌发生发展过程中最重要的驱动基因。Kras基因突变会启动一系列下游信号通路的转导，导致癌基因的激活和抑癌基因的失活，与胰腺癌的恶性生物学行为密切相关。目前仍然缺乏特异性靶向Kras的有效药物。因此，针对Kras下游效应分子的研究有望揭示胰腺癌发生发展过程中新的分子机制。
泛素连接酶FBW7在泛素-蛋白酶体系统介导下可以特异性地识别多种癌基因，导致其降解，在肿瘤中发挥重要的抑癌基因功能。虞先濬 研究团队分别通过二代测序和免疫组化的方法，发现胰腺癌组织中FBW7突变率极低，在癌组织中呈低表达或不表达，且FBW7表达缺失的患者生存期明显缩短，说明在胰腺癌中FBW7丧失了抑癌基因的功能。临床样本相关性分析结果显示p-ERK活化与FBW7低表达呈显著相关，而抑制RAS/RAF/MEK/ERK通路则显著上调FBW7表达，提示RAS/RAF/MEK/ERK通路活化与FBW7抑癌基因功能失活密切相关。
该研究成果在国际上首次揭示了胰腺癌Kras基因突变在失活下游抑癌基因FBW7中的重要作用及分子机制，为癌基因降解失活抑癌基因途径再添一重要例证。同时，该研究为胰腺癌的临床分子分型提供了新的思路，也为潜在靶点药物的研发及肿瘤个体化治疗提供了新的理论基础和探索途径。
《医学科学报》 (第26期 第7版 业内动态), http://www.100md.com