Nature：MET是肿瘤中的一把“双刃剑”
原癌基因Met的突变与异常扩增已经被证实与多种肿瘤的发生发展有关。MET参与到了许多代谢通路中以维持肿瘤的生长与存活。然而近年来研究发现，MET不仅仅在癌细胞中异常表达。在肿瘤相关的基质细胞中，同样可以检测到MET的存在。但至今为止人们尚无法很好地阐明它们的功能以及在肿瘤与正常组织的博弈中扮演了一个什么样的角色。
近日，来自比利时的科学家首次证实MET参与到抗肿瘤细胞中性粒细胞的募集过程中，表明了MET很可能是肿瘤细胞的“阿喀琉斯之踵”，是一个潜在的临床药物靶点。该研究成果发表在国际著名学术期刊Nature上。
该研究由比利时维萨里研究中心分子肿瘤学与新血管发生实验室的Massimiliano Mazzone教授领导的研究团队完成。在该项研究中，研究人员首先运用条件性基因敲除技术，建立了免疫系统中Met特异性敲除的转基因小鼠模型。通过对转基因小鼠模型的表型的研究，他们发现，将Met基因敲除后能促进肿瘤的生长及转移，并且这一表型与原发肿瘤与肿瘤转移灶的中性粒细胞侵润程度下降具有相关性，这些数据揭示了MET在抗肿瘤中性粒细胞的募集过程中是必需的，并且这也揭示了MET激酶的抑制剂在临床运用中治疗效果不佳的部分原因，即中性粒细胞的杀伤作用受到影响。随后，研究人员深入探究了这一现象中的机制，并发现，在小鼠及人类中性粒细胞中Met基因的表达会受到肿瘤来源的肿瘤坏死因子α(TNFα)及其他炎症刺激因子的诱导。数据表明，这些诱导作用对于中性粒细胞跨越内皮细胞及在肝细胞生长因子(HGF)刺激下产生一氧化氮合酶是有帮助的，而该通路产生的细胞毒性的一氧化氮能够促进中性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤及肿瘤生长和转移的抑制作用。所有的这些步骤是一种非特异性免疫反应并被限制在炎症发生的区域，因而能够防止其对机体正常组织产生伤害。
综上所述，这项研究发现并证明了MET能促进中性粒细胞对肿瘤细胞的杀伤效果，在抗肿瘤免疫反应中发挥了重要作用。
“我们的研究成果表明了MET在癌症中是一把双刃剑，”Mazzone教授表示，“一方面，在与Met基因突变与异常扩增相关的肿瘤中，MET控制着一个对其生长与存活至关重要的代谢通路，它是一个关键对药物的作用靶点；另一方面，MET也是抗肿瘤免疫反应中中性粒细胞肿瘤杀伤作用的激活所必需的。”因此，选择性地靶向肿瘤细胞而非基质中的MET，并结合新的病人筛选策略，是在今后MET抑制剂在癌症临床治疗中应用的关键。
《医学科学报》 (第20期 第5版 国际期刊), 百拇医药