Nature Medicine：华人科学家解密抗白血病药物作用机制
全反式维甲酸(ATRA)已用于白血病治疗多年，并取得了十分卓越的治疗成果，挽救了无数急性白血病患者的生命。然而，人们对全反式维甲酸对癌症细胞的作用机理尚未知晓，这阻碍了抗癌新药的研发。近日，一篇发表在《自然.药学》上的研究论文阐明了在白血病及乳腺癌细胞中一种由异构酶Pin1参与的信号通路调控机制与全反式维甲酸作用的关系，这将有可能解答以上难题。
这项研究工作由哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)癌症研究所的著名华人科学家卢坤平教授领导。卢坤平教授多年来致力于细胞周期、端粒酶调控及肿瘤的研究工作，已在包括《细胞》、《科学》、《自然》在内的多家顶级期刊上发表研究论文。Pin1酶即是他和其他研究人员在1996年发现的。“我们发现，Pin1可以通过脯氨酸定向磷酸化来改变蛋白质的形状，这是癌症发生发展的一个重要控制机制。”卢坤华教授介绍，“Pin1是许多癌症类型的一个共同的关键调控因子，它可以控制50多种癌基因及抑癌基因，其中也包含了癌症干细胞相关的基因。”
一直以来，科学家在积极探索以Pin1为靶点的药物。他们已经设计了多种Pin1抑制剂，这些抑制剂能在体外展现出良好的Pin1抑制活性，然而在细胞中或动物模型中却不能成功抑制Pin1功能。在这项研究中，研究团队采用了一种基于机制的高通量筛选方法来鉴别靶向Pin1的化合物。通过这种方法，研究人员鉴定出了全反式维甲酸(ATRA)能够特异性地与Pin1酶活性位点紧密结合。“ATRA最早是在1987年作为急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗方法被发现的。”卢坤平说，“以往的研究认为ATRA能够降解导致白血病的融合基因PML-RAR，从而抑制白血病细胞并诱导其分化，然而对于其机制却仍不清楚。我们的高通量药物筛查结果揭示出了ATRA的药物作用靶点。在癌细胞中，Pin1-ATRA复合物结构表明，ATRA通过模仿一种无法释放的酶底物陷入了Pin1的活性位点，使其受到抑制并最终降解。这也许是PML-RAR融合基因降解的关键。”
论文的共同作者，BIDMC癌症中心主任Pier Paolo Pandolfi说：“我们的新研究成果证实了通过抑制Pin1可以降解融合癌基因，因此可以阻止癌症干细胞的复制。这个重要发现也许可以在其他癌症的治疗中发挥作用，因为抑制Pin1也会影响其他的关键癌基因。”研究人员在最具侵袭性的乳腺癌类型——三阴性乳腺癌中测试了ATRA，并发现ATRA诱导Pin1降解的同时引起了许多癌基因的关闭及抑癌基因的开启，这能有效抑制人类与动物模型中的三阴性乳腺癌生长。
卢坤华教授表示，他们的研究成果为开发出更长半衰期的ATRA或者更有效及更特异的Pin1靶向药物用于癌症治疗打下了基础。
《医学科学报》 (第16期 第4版 国际期刊), http://www.100md.com