血管保护——缺血性脑血管病治疗的新靶点
 |
 |
 |
(续12月13日B5版)
降低缺血皮层微血管周围IL - 1β表达 白介素-1β(IL-1β)是促炎症因子,IL-6是抗炎症因子,它们均参与了脑缺血后内皮细胞炎症损伤的病理过程。我们对大鼠的实验研究显示,在缺血后各时间点,模型组脑皮质微血管周围IL-6及IL-1β表达升高(P<0.01),分别于缺血后24小时和12 小时达高峰。与模型组比较,通心络各治疗组IL-6表达明显升高(P<0.01),而IL-1β表达明显降低(P<0.01),其中通心络大剂量组最为明显(P<0.01)。这提示,通心络可显著抑制IL-1β、促进IL-6的表达,从而发挥脑缺血后的抗炎作用,防止微血管闭塞。以上结果说明,通心络胶囊具有防治大脑中动脉闭塞模型大鼠脑缺血微血管损伤的作用。
升高血管内皮钙黏素表达 钙黏素(Ve-cadherin)表达于血管内皮细胞表面,介导钙离子依赖的同型细胞间粘附,在调节血管内皮细胞完整性方面发挥重要的作用。段炼等的研究结果显示,通心络组梗死区及梗死边缘区血管内皮钙黏素水平均显著升高(P<0.05)。这提示,通心络可抑制血管内皮细胞连接蛋白的降解,保护血管内皮细胞结构完整。
抑制基质降解MMP-9表达 基质金属蛋白酶(MMP-9)是反映血脑屏障破坏的重要标志物。刘冉等的研究结果显示,在再灌注24小时和5天时,通心络均可显著降低缺血区降解系统MMP-9表达(P<0.05)。这提示,通心络可防止血脑屏障缺血性损坏。
降低脑血管通透性及脑含水量 我们对大鼠的研究结果显示,通心络大剂量组在脑缺血12 小时伊文蓝含量显著降低 (P<0.01),在24 小时后通心络小剂量组、MK-801组伊文蓝含量降低明显(P<0.01);与模型组比较,通心络大、小剂量组均能显著降低脑内伊文蓝含量,降低脑含水量(P<0.01或P<0.05),且通心络大剂量组优于小剂量组和MK-801组(P<0.01,P<0.05)。
3. 通心络减少再灌注损伤
脑梗死与急性心肌梗死无再流和再灌注损伤已成为再灌注治疗时代国际医学界的难题和研究热点。当脑梗死发生时,未接受溶栓治疗者大脑中动脉自然再通可引起过度再灌注,而接受溶栓治疗者血管再通可达到部分有效再灌注。但由于存在微血管结构与功能完整性损伤,血脑屏障破坏、自身调节衰竭,而可能发生瀑布式神经损伤级联反应,造成再灌注损伤。通心络干预就是通过保护微血管完整性,减少再灌注损伤,从而达到减少脑组织损伤,防止脑出血,建立有效侧支循环的目的。
减小AMI晚期再灌注无复流面积阜外心血管病医院杨跃进教授等的研究表明,通心络胶囊干预后,猪急性心梗再灌注模型无复流区面积,从对照组的70%~80%下降至25%~30%,超微粉碎通心络组下降至20%。超微粉通心络大剂量组[2.4 g生药/(kg·d)]、中剂量组[1.2 g生药/(kg·d)]、小剂量组[0.6 g生药/(kg·d)]和原工艺组[2.4 g生药/(kg·d)]与模型组比较,均可明显降低大鼠局灶性脑缺血和脑梗死范围(P<0.05,P<0.01),超微粉大剂量组明显优于原工艺组(P<0.05)。
减少AMI缺血再灌注脱落CEC计数和心肌灶性出血 杨跃进教授的研究显示,与模型组比较,通心络组脱落内皮细胞(CEC)计数[(5.83±3.82)个/ 0.9 μl]和心肌灶性出血发生率[12.5%(4/32例)]显著减少(P<0.01);通心络组显著低于卡维地洛、缬沙坦、抵克力得+阿司匹林组[分别为(12.74±4.27)个/ 0.9 μl、(10.73±3.63)个/ 0.9 μl、(21.48±12.48)个/ 0.9 μl和43.5%(14/32例)、25%(8/32例)、68.75%(22/32例),(P<0.05,P<0.01)]。
显著降低缺血再灌注各时间点S100B蛋白血清水平 S100B蛋白是一种反映血脑屏障开放与否的神经生化指标。正常情况下,S100B蛋白不通过血脑屏障,而当脑组织受损时,它可通过受损的血脑屏障进入血液,常被用以反映血脑屏障的损伤程度。吴松笛等的研究结果显示,与同期缺血再灌注模型组比较,通心络可显著降低大鼠缺血再灌注后0.5、2、6、12、24、48 小时各时间点血清S100B蛋白水平,差异均显著(P﹤0.05),在缺血再灌注48小时时,通心络治疗组血清S100B蛋白水平与同期假手术组比较无显著差异。
4. 通心络促进侧支循环建立
脑缺血时局部脑血流减少,血流动力学异常,这时脑循环血流代偿性低灌注造成神经功能改变。当血流减少超过脑代谢储备力时可发生不可逆性脑损伤——脑梗死。持续血供不足,机体可代偿性建立侧支循环。通心络干预可促进侧支循环的建立,代偿性延缓局部脑血流的下降速度,缩小脑梗死面积,保护缺血半暗带,以使神经功能得以恢复。
5. 通心络改善急性脑梗死患者脑组织血供
重庆医科大学附属第一医院董为伟等通过单光子发射计算机体层摄影(SPECT)直观发现(图6),通心络治疗后较治疗前,患者核素显像有明显改善,ROI区域平均放射性计数在患、健侧均有显著差异(P<0.05),说明局部脑血流有显著改善。同时患者神经功能缺损评分亦有显著改善。
6. 通心络促进缺血区微血管新生
通心络组在血管闭塞24 小时,内皮细胞(EC)开始增殖,72 小时新生毛细血管形成,同时随着半暗区毛细血管的新生,部分神经元细胞结构完整保留。这提示,通心络干预可促进脑缺血区治疗性血管新生,可保护缺血区半暗带神经元,恢复神经功能,从而为脑梗死再血管化开辟了新的途径。
增加脑梗死缺血区皮质微血管数目 通过检测脑皮质Ⅷ因子表达水平可以间接反映微血管的数量。我们于大鼠脑缺血后24 小时,采用免疫组化方法检测各组大鼠Ⅷ因子表达水平(图7)。结果显示,模型组脑皮质中Ⅷ因子表达水平显著下降,明显低于假手术组,这提示其微血管数量急剧减少,明显少于假手术组(P<0.01);通心络各治疗组于各时间点皮质中Ⅷ因子表达水平均明显升高(P<0.01),提示通心络治疗组血管数量均明显多于模型组(P<0.01),其中通心络大剂量组多于小剂量组和MK-801组(P<0.01,P<0.05)。这说明通心络可明显增加脑梗死缺血区皮质微血管数目。
通心络明显促进外周血内皮祖细胞增殖 第二军医大学吴宗贵教授等的络病学基础与临床研究结果显示,不同浓度通心络组培养36 小时后,外周血内皮祖细胞的增殖能力较对照组明显增强(均P<0.05),其中100 μl通心络组内皮祖细胞的增殖能力达到最大值,组间比较通心络10 μl组与对照组无明显差异(P>0.05),其余各组与前一浓度组均有显著差异(P<0.05),具有量-效关系。对100 μl浓度通心络的时-效作用研究显示,内皮祖细胞增殖能力随时间推移逐渐增强,6小时、12 小时时,内皮祖细胞扩增明显大于对照组(P<0.05);24、36小时时,与对照组存在显著差异(均P<0.01),36 小时达到高峰。该结果表明,100 μl通心络对外周血内皮祖细胞的增殖有显著促进作用,并显示明显的时-效关系 。(未完待续)