银屑病的生物治疗
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参见附件(11kb)。
一、生物治疗概述
对银屑病发病机制逐渐而深入的了解，为生物治疗提供了可能；对试验的结果评估也表明，其疗效相当不错。
目前一般认为在银屑病这一复杂的炎症性皮肤病中，T细胞介导的免疫机制异常发挥了主要作用。银屑病皮损中的T细胞大多数是CD45R0+记忆效应T细胞，表皮内CD8+ T 细胞占优势，真皮CD4+T细胞占优势。虽然缺乏理想的动物模型，但银屑病的发病机制已经初露端倪。对银屑病发病机理的研究进一步加深了对T细胞介导的自身免疫性疾病的理解，银屑病也被迅速地看作一种按照新的发病机制进行生物治疗的代表性疾病。
细胞因子、趋化因子、粘附分子的相互影响在激发和维持银屑病中的作用越来越清晰，银屑病皮损分泌的细胞因子和/或其功能失调可能部分解释银屑病复杂的组织病理学改变。一些细胞因子诱导产生粘附分子，后者介导皮肤常驻细胞与迁入白细胞之间的相互作用。TNFα是重要的原发性细胞因子，刺激表达其它的炎症介质和粘附分子，因此参与许多重要功能，包括增生、激活、迁移和凋亡。TNFα 决定炎症过程的激发和维持，因此TNFα的重要作用促进了针对其功能的特异性靶治疗药物的研究，如英利昔单抗和依那西普治疗中重度银屑病。
生物制剂是一个非专属概念，包括激素、神经刺激或免疫反应性复合物，作用于细胞水平。生物制剂来源于活体，包括人、植物、动物或微生物，用于治疗、预防或治愈疾病。生物制剂包括细胞因子、淋巴因子及其它抗增生制剂。设计的生物分子可以模拟人体正常蛋白的作用，或者与循环蛋白或细胞受体相互作用。生物治疗的主要优点是降低引起对人体终末器官的毒性及其与药物之间相互作用的危险性。现在生物治疗银屑病已经超出了初期的预想，从诸多应用生物学方法治疗银屑病患者的评估结果中发现，由于其良好的安全性和耐受性，生物治疗优于传统治疗。但是，目前还缺乏对二者比较的有效数据。另外，应该考虑生物制剂的潜在副作用，如TNFα阻断剂可导致感染。基于这些考虑，欧洲治疗银屑病指南将这些药物作为二线治疗措施。根据影响免疫功能的不同,生物治疗可分为调节细胞免疫和调节体液免疫两大类。
二、细胞免疫调节剂
对细胞免疫的调节，可以从多方面实施。直接细胞毒性的利用是其一；而通过抑制T细胞和APC的功能来达到免疫抑制，效果或许更好。
1.免疫抑制
1.1直接细胞毒性
DAB389IL-2 (地尼白介素2)：IL-2与白喉毒素片段组成的融合蛋白，通过受体介导的内吞作用内化。白喉毒素的酶片段释放至胞浆，抑制蛋白质合成，最终导致细胞死亡。DAB389IL-2与IL-2受体CD25在活化的T细胞上具有高度亲和性，导致银屑病皮损活化的T细胞选择性减少，但对角质形成细胞(KCS)没有影响。虽然DAB389IL-2 在美国已经批准治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL), 但是，其中等剂量即有严重的副反应，常常产生抗地尼白介素和抗IL-2抗体，阻碍了其在银屑病中的进一步应用。
1.2抑制功能
受体阻断剂：是免疫抑制的另一个途径。
(1)阻断最初的T细胞活化：细胞免疫应答的早期靶点是T细胞活化，通过T细胞与树突状细胞及APC相互作用完成。表达在T细胞上的β2整合素家族成员，淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1)与APC上的细胞间粘附分子1 (ICAM-1, CD54) 结合刺激T细胞活化。依法利珠单抗efalizumab (anti-CD11a-Ab), 是人化的单克隆抗体，直接针对LFA-1的亚单位CD11a，不仅抑制T细胞活化的协同刺激分子，也能阻断T细胞与内皮细胞、成纤维细胞和KCs上的配基结合，从而阻止T细胞进入银屑病皮损。
(2)阻断T细胞受体(TCR) 激活：鉴于T细胞在银屑病发病中的重要性，特异性阻断应答抗原的TCR亚群是另一有前景的治疗方法。为了抑制受体兴奋，研究者研制了一种CD4单克隆抗体。
活化的CD4+ T细胞分泌大量细胞因子，如IL-2、IFN-γ和TNF-α，这些细胞因子在维持银屑病斑块表皮增生中发挥重要作用，它们也可能介导树突状细胞和APC的活化，在CD8+ T细胞的分化中发挥重要作用。针对T细胞上CD4+分子的人源性IgG单克隆抗体OKTcdr4a (ImucloneTM)应运而生。CD4+单克隆抗体小剂量应用中等改善银屑病患者的病情，但接受两个疗程大剂量(750 mg)CD4+抗体治疗的患者病情明显改善，延长患者的缓解期。患者注射的耐受性较好，副反应较轻，大剂量可引起脸红、寒战或瘙痒。
(3)阻断协同刺激信号：除抗原特异性TCR外，T细胞的活化还需要另外的抗原非特异性协同刺激信号(如CD28/152)。抗原结合TCR后若无协同刺激信号，则导致抗原特异性无应答状态。
CD28和CD 152 (CTLA4, 细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4)均是成熟CD4+和CD8+ T细胞表面I型蛋白，通过与APC 上的CD80 (B7-1)和CD86 (B7-2) 结合，触发重要的协同刺激信号，这一信号对T细胞的增殖、生存、细胞因子的产生同样非常重要。与CD28相反，CD 152仅表达在活化的T细胞上，能与CD80和CD86高亲和性结合。
嵌合抗体CTLA4-Ig (BMS-18867)是融合蛋白，由CTLA4和人IgG1 Fc段融合而成，阻断成熟T细胞上CD28和CD152的作用。CTLA4-Ig治疗银屑病已进入I期临床试验。从目前的临床试验结果来看，CTLA4-Ig值得进一步研究，特别是对那些环孢素A抵抗的人群。
MEDI 507 (SiplizumabTM，希普利珠单抗) 是CD2的人源单克隆抗体，T细胞玫瑰花结受体CD2是表面蛋白，丰富地表达在银屑病活化的效应/记忆T细胞上(CD45R0+)，通过与APC或靶细胞上的配基LFA3(淋巴细胞功能相关抗原3 CD58)的相互作用，发挥粘附分子和协同刺激分子的作用。以LFA3/CD2信号途径为靶点，MEDI 507 导致抗原特异性活化T细胞选择性衰竭。I/II阶段的开放、剂量递增研究发现40μg/ kg每周2次bw，取得最好的疗效。治疗耐受性好，仅有轻中度副反应，最常见的是头痛和淋巴细胞计数降低、注射部位反应(皮下应用时轻度红斑)或寒战。目前的II期临床阶段，在欧洲以皮下注射的方式应用，而在北美则静脉注射。
以LFA-3/CD2信号途径作为靶点的另一个药物是LFA3TIP (阿法西普; AmeviveTM)，可溶性重组人融合蛋白，由LFA3的外部区域和人IgG1 Fc段组成。阿法西普阻断LFA3与CD2的相互作用，而后者的相互作用能放大TCR与MHC分子提呈抗原相互作用产生的初级信号，阿法西普抑制T细胞上的这一协同刺激信号。另外，体外研究表明，阿法西普LFA3段与记忆效应细胞上CD2 结合、IgG1段与自然杀伤NK细胞上的IgG受体结合，导致T细胞凋亡，因此阿法西普的治疗活性可能部分归功于诱导循环记忆(CD4+ CD45RO+) T细胞的选择性衰竭。阿法西普耐受性好，副反应少，无免疫原性。阿法西普的临床应答与循环CD45RO+ 记忆效应T细胞的减少相关 ......
一、生物治疗概述
对银屑病发病机制逐渐而深入的了解，为生物治疗提供了可能；对试验的结果评估也表明，其疗效相当不错。
目前一般认为在银屑病这一复杂的炎症性皮肤病中，T细胞介导的免疫机制异常发挥了主要作用。银屑病皮损中的T细胞大多数是CD45R0+记忆效应T细胞，表皮内CD8+ T 细胞占优势，真皮CD4+T细胞占优势。虽然缺乏理想的动物模型，但银屑病的发病机制已经初露端倪。对银屑病发病机理的研究进一步加深了对T细胞介导的自身免疫性疾病的理解，银屑病也被迅速地看作一种按照新的发病机制进行生物治疗的代表性疾病。
细胞因子、趋化因子、粘附分子的相互影响在激发和维持银屑病中的作用越来越清晰，银屑病皮损分泌的细胞因子和/或其功能失调可能部分解释银屑病复杂的组织病理学改变。一些细胞因子诱导产生粘附分子，后者介导皮肤常驻细胞与迁入白细胞之间的相互作用。TNFα是重要的原发性细胞因子，刺激表达其它的炎症介质和粘附分子，因此参与许多重要功能，包括增生、激活、迁移和凋亡。TNFα 决定炎症过程的激发和维持，因此TNFα的重要作用促进了针对其功能的特异性靶治疗药物的研究，如英利昔单抗和依那西普治疗中重度银屑病。
生物制剂是一个非专属概念，包括激素、神经刺激或免疫反应性复合物，作用于细胞水平。生物制剂来源于活体，包括人、植物、动物或微生物，用于治疗、预防或治愈疾病。生物制剂包括细胞因子、淋巴因子及其它抗增生制剂。设计的生物分子可以模拟人体正常蛋白的作用，或者与循环蛋白或细胞受体相互作用。生物治疗的主要优点是降低引起对人体终末器官的毒性及其与药物之间相互作用的危险性。现在生物治疗银屑病已经超出了初期的预想，从诸多应用生物学方法治疗银屑病患者的评估结果中发现，由于其良好的安全性和耐受性，生物治疗优于传统治疗。但是，目前还缺乏对二者比较的有效数据。另外，应该考虑生物制剂的潜在副作用，如TNFα阻断剂可导致感染。基于这些考虑，欧洲治疗银屑病指南将这些药物作为二线治疗措施。根据影响免疫功能的不同,生物治疗可分为调节细胞免疫和调节体液免疫两大类。
二、细胞免疫调节剂
对细胞免疫的调节，可以从多方面实施。直接细胞毒性的利用是其一；而通过抑制T细胞和APC的功能来达到免疫抑制，效果或许更好。
1.免疫抑制
1.1直接细胞毒性
DAB389IL-2 (地尼白介素2)：IL-2与白喉毒素片段组成的融合蛋白，通过受体介导的内吞作用内化。白喉毒素的酶片段释放至胞浆，抑制蛋白质合成，最终导致细胞死亡。DAB389IL-2与IL-2受体CD25在活化的T细胞上具有高度亲和性，导致银屑病皮损活化的T细胞选择性减少，但对角质形成细胞(KCS)没有影响。虽然DAB389IL-2 在美国已经批准治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL), 但是，其中等剂量即有严重的副反应，常常产生抗地尼白介素和抗IL-2抗体，阻碍了其在银屑病中的进一步应用。
1.2抑制功能
受体阻断剂：是免疫抑制的另一个途径。
(1)阻断最初的T细胞活化：细胞免疫应答的早期靶点是T细胞活化，通过T细胞与树突状细胞及APC相互作用完成。表达在T细胞上的β2整合素家族成员，淋巴细胞功能相关抗原1 (LFA-1)与APC上的细胞间粘附分子1 (ICAM-1, CD54) 结合刺激T细胞活化。依法利珠单抗efalizumab (anti-CD11a-Ab), 是人化的单克隆抗体，直接针对LFA-1的亚单位CD11a，不仅抑制T细胞活化的协同刺激分子，也能阻断T细胞与内皮细胞、成纤维细胞和KCs上的配基结合，从而阻止T细胞进入银屑病皮损。
(2)阻断T细胞受体(TCR) 激活：鉴于T细胞在银屑病发病中的重要性，特异性阻断应答抗原的TCR亚群是另一有前景的治疗方法。为了抑制受体兴奋，研究者研制了一种CD4单克隆抗体。
活化的CD4+ T细胞分泌大量细胞因子，如IL-2、IFN-γ和TNF-α，这些细胞因子在维持银屑病斑块表皮增生中发挥重要作用，它们也可能介导树突状细胞和APC的活化，在CD8+ T细胞的分化中发挥重要作用。针对T细胞上CD4+分子的人源性IgG单克隆抗体OKTcdr4a (ImucloneTM)应运而生。CD4+单克隆抗体小剂量应用中等改善银屑病患者的病情，但接受两个疗程大剂量(750 mg)CD4+抗体治疗的患者病情明显改善，延长患者的缓解期。患者注射的耐受性较好，副反应较轻，大剂量可引起脸红、寒战或瘙痒。
(3)阻断协同刺激信号：除抗原特异性TCR外，T细胞的活化还需要另外的抗原非特异性协同刺激信号(如CD28/152)。抗原结合TCR后若无协同刺激信号，则导致抗原特异性无应答状态。
CD28和CD 152 (CTLA4, 细胞毒性淋巴细胞相关抗原-4)均是成熟CD4+和CD8+ T细胞表面I型蛋白，通过与APC 上的CD80 (B7-1)和CD86 (B7-2) 结合，触发重要的协同刺激信号，这一信号对T细胞的增殖、生存、细胞因子的产生同样非常重要。与CD28相反，CD 152仅表达在活化的T细胞上，能与CD80和CD86高亲和性结合。
嵌合抗体CTLA4-Ig (BMS-18867)是融合蛋白，由CTLA4和人IgG1 Fc段融合而成，阻断成熟T细胞上CD28和CD152的作用。CTLA4-Ig治疗银屑病已进入I期临床试验。从目前的临床试验结果来看，CTLA4-Ig值得进一步研究，特别是对那些环孢素A抵抗的人群。
MEDI 507 (SiplizumabTM，希普利珠单抗) 是CD2的人源单克隆抗体，T细胞玫瑰花结受体CD2是表面蛋白，丰富地表达在银屑病活化的效应/记忆T细胞上(CD45R0+)，通过与APC或靶细胞上的配基LFA3(淋巴细胞功能相关抗原3 CD58)的相互作用，发挥粘附分子和协同刺激分子的作用。以LFA3/CD2信号途径为靶点，MEDI 507 导致抗原特异性活化T细胞选择性衰竭。I/II阶段的开放、剂量递增研究发现40μg/ kg每周2次bw，取得最好的疗效。治疗耐受性好，仅有轻中度副反应，最常见的是头痛和淋巴细胞计数降低、注射部位反应(皮下应用时轻度红斑)或寒战。目前的II期临床阶段，在欧洲以皮下注射的方式应用，而在北美则静脉注射。
以LFA-3/CD2信号途径作为靶点的另一个药物是LFA3TIP (阿法西普; AmeviveTM)，可溶性重组人融合蛋白，由LFA3的外部区域和人IgG1 Fc段组成。阿法西普阻断LFA3与CD2的相互作用，而后者的相互作用能放大TCR与MHC分子提呈抗原相互作用产生的初级信号，阿法西普抑制T细胞上的这一协同刺激信号。另外，体外研究表明，阿法西普LFA3段与记忆效应细胞上CD2 结合、IgG1段与自然杀伤NK细胞上的IgG受体结合，导致T细胞凋亡，因此阿法西普的治疗活性可能部分归功于诱导循环记忆(CD4+ CD45RO+) T细胞的选择性衰竭。阿法西普耐受性好，副反应少，无免疫原性。阿法西普的临床应答与循环CD45RO+ 记忆效应T细胞的减少相关 ......
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