骨质疏松.doc
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参见附件(42KB)。
《骨质疏松临床治疗的选择与实施》
南京大学医学院附属鼓楼医院骨病中心(210008) 林华
骨质疏松后期所致骨骼病变尚无法根本治愈。临床骨质疏松治疗的准确选择和有效实施,即骨质疏松的个体化治疗十分重要。骨质疏松治疗原则是:缓解骨痛,改善功能,提高骨量,预防骨折。治疗强调有目的、有计划、有监测。
骨质疏松治疗药物的特点和临床应用注意事项
钙剂与维生素D3
钙剂与维生素D3是骨质疏松防治的基础药物,应用需强调目的性,切忌滥用。钙的吸收主要在肠道,故钙剂补充以口服效佳。人体对钙剂的主动吸收是有阈值的,当钙浓度达到饱和阈值时,人体将难以吸收更多的钙。补钙的方法十分重要,首先是适量补钙,最好分次进行,临睡前服用更佳。
活性维生素D3
活性维生素D3治疗骨质疏松的作用包括对骨形成的促进作用和对骨骼肌的增强作用。维生素D3缺乏是骨质疏松发生的重要原因,活性维生素D3的水平不足在骨质疏松发生的因素中比钙不足更重要。在骨质疏松的治疗中,补充适量活性维生素D3比补钙更有效。但活性维生素D3 临床应用时应注意其治疗窗的掌握,定期监测血钙或尿钙。
激素补充疗法(HRT)
雌激素治疗骨质疏松的作用机理包括:对钙调激素的影响、对破骨细胞刺激因子的抑制及对骨组织的作用。骨骼是雌激素的靶组织,雌激素可对骨组织产生直接作用。在绝经后骨质疏松治疗中须强调的是:钙剂补充的效果如何将取决于患者体内的雌激素水平高低,只有在患者体内雌激素水平达到一定程度时,补钙才能发挥出对骨骼有益的作用,否则补钙将是徒劳的。临床绝经后骨质疏松的激素补充治疗,其目的是进行生理性补充,发挥其最大临床效应,保持妇女健康的生理状况。所以HRT必须在专业医师指导下,有目的有监测地进行。我们的观点是:针对绝经早期且有明显更年期症状的骨质疏松病人应用HRT是十分重要的。HRT临床应用应强调其适应证及治疗作用,从最低剂量开始使用,强调个体化调控。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)
SERM对骨的作用在于针对雌激素受体发挥类似雌激素样作用;对心血管系统的作用在于改善血脂、减少动脉粥样硬化形成,起到类雌激素的作用;对子宫内膜作用方面,利用某些SEMR的特点,发挥提高骨密度、保护心血管的类雌激素作用,但不刺激子宫内膜的增殖,还可抑制绝经后子宫内膜的增殖,有抗雌激素作用;对乳腺作用方面,SERM作用于乳腺组织的雌激素受体,发挥抗雌激素作用,在骨质疏松防治应用中不增加乳腺癌的发生率。SERM对更年期症状没有明显缓解作用,但在提高骨密度、降低骨质疏松性骨折发生率方面有良好疗效。
二膦酸盐
二膦酸盐类药物临床治疗骨质疏松作用机理表现为:对破骨细胞发挥细胞毒作用,诱导成骨细胞分泌抑制因子,阻断破骨细胞启动的破骨过程,抑制骨吸收,以及强力亲和磷酸钙,阻止骨骼中钙盐"逸出"。二膦酸盐类药物口服生物利用度仅1%,故强调空腹单独服用,用药后1小时再进食,且服药后患者应保持半小时以上的坐或立位,这是因为二膦酸盐对食管有较强的刺激作用,对那些已有食管炎或消化性溃疡的患者应避免选用二膦酸盐。新型二膦酸盐在临床上可用于各种原因所致的骨质疏松治疗,大量临床研究表明,新型二膦酸盐不仅能增加骨量,还可降低骨质疏松骨折(脊椎、髋部)的发生率。
降钙素
降钙素作用于骨骼和中枢,对疼痛的缓解作用十分明显。由于它是一种生物制剂,有少数患者可能会在使用药物后出现轻度的皮下血管扩张、恶心等不适,其中多数患者症状可在数小时内自行缓解,有明显药物过敏史的患者应慎用。
氟化物
氟化物对成骨细胞有直接刺激作用,可持续增加中轴骨密度,这种骨密度提高与患者的年龄、病情和病因无关。氟化物是一种细胞毒素,过量会造成软骨成熟障碍。
各种骨质疏松的临床用药选择
绝经后骨质疏松:绝经后骨质疏松患者,尤其是绝经早期伴更年期症状者,HRT应用十分有效,若年龄超过55岁且没有明显的更年期症状,建议选用SERM或阿仑膦酸钠,秋冬季应补充活性维生素D3。
老年性骨质疏松:活性维生素D3代谢物缺乏及维生素D抵抗伴代偿性PTH分泌增加是老年性骨质疏松的重要病因,故补充活性维生素D3对老年性骨质疏松的治疗是必须的,但对那些骨量显著下降且有明显骨痛或骨关节炎的老人,降钙素和二膦酸盐都十分有效。
男性骨质疏松:研究发现雄激素仅对睾酮水平低下的男性骨质疏松有效,临床男性骨质疏松的治疗以二膦酸盐、活性维生素D3和降钙素为多。
继发性骨质疏松:继发性骨质疏松的病因是疾病,所以原发病的治疗是继发性骨质疏松治疗的前提,但同时应用活性维生素D3、二膦酸盐或降钙素对防治继发性骨质疏松也很重要。
骨质疏松伴骨性关节炎:骨质疏松和骨性关节炎是老年人最常见的骨骼系统退行性疾病,同时伴发者临床十分常见,降钙素和活性维生素D3不仅能治疗骨质疏松,同时对软骨损伤修复有良好的促进作用,而二膦酸盐既可治疗骨质疏松又能抑制过度的骨质增生,故降钙素、活性维生素D3和二膦酸盐是骨质疏松伴骨性关节炎临床治疗的选择。
以提高骨量为目的的骨质疏松治疗:严重的骨质疏松需迅速提高骨量时,可选用氟化物或二膦酸盐,但对卧床患者,慎用二膦酸盐。
以缓解骨痛为目的的骨质疏松治疗:骨痛是骨质疏松重要的临床表现,它是骨质疏松临床最常见的,也是最主要的主诉,但并非骨质疏松就一定有骨痛,以缓解骨痛为目的的骨质疏松治疗应选择降钙素,有降钙素过敏的患者可考虑二膦酸盐治疗,需指出的是,无论降钙素还是二膦酸盐都不是止痛剂,缓解疼痛的作用要逐渐产生,所以治疗早期可有目的地短期联合应用非类固醇类药物,以确保止痛疗效,提高患者顺应性。
以提高肌力为目的的骨质疏松治疗:肌力下降是骨质疏松另一个重要的临床表现,也是骨质疏松性骨折发生的主要原因,增强肌力、提高神经肌肉协调性是活性维生素D3治疗骨质疏松的优势和特点,HRT也能部分改善肌力。
骨质疏松性骨折的预防:骨质疏松防治的最终目的是避免骨折,绝大多数临床骨质疏松治疗药物对降低骨质疏松性脊柱骨折有一定疗效,但循征医学研究表明新型二膦酸盐(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠)具有减少骨质疏松性脊柱和髋部骨折的显著疗效,而降钙素和活性维生素D3能改善骨质量,提高其生物力学性能,对降低骨质疏松性骨折发生率也有明显作用。骨质疏松性骨折发生2周后可应用二膦酸盐、SERMs或活性维生素D3。那些骨质疏松性骨折必须行手术治疗的患者应强调同时进行药物治疗。
骨质疏松治疗联合用药的选择与组合:
骨质疏松治疗应注重有效性,前提必须是对病情的准确评估。目前认为,骨吸收抑制剂联合用药的临床疗效不满意。以下是临床较常用联合用药方法:
钙剂+活性维生素D3:是老年性骨质疏松治疗的选择,但必须注意用药前后血钙或尿钙的变化,原则上应用活性维生素D3的同时要有意识地提高饮食中的钙含量。
钙剂+活性维生素D3+二膦酸盐和钙剂+活性维生素D3+降钙素:是骨质疏松治疗的常用手段,3种药物联合应用充分发挥各自优势,并避免彼此不足。
HRT+活性维生素D3、HRT+二膦酸盐和HRT+降钙素:研究证明,绝经后骨质疏松患者在HRT治疗的同时联合应用活性维生素D3、双膦酸盐或降钙素能获得较单纯HRT治疗更好的临床疗效,且HRT有效剂量减小,副反应发生率下降。
活性维生素D3 +SERMs、活性维生素D3+二膦酸盐和活性维生素D3+降钙素:活性维生素D3在促进成骨同时还能改善神经肌肉协调性,提高肌力,与破骨细胞抑制剂联合应用可达到抑制破骨同时增加成骨功能,通过提高骨量,改善骨骼生物力学性能,降低骨质疏松骨折发生率。
骨质疏松症发生机制和药物治疗研究进展
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骨质疏松症是以骨量降低及骨微结构退变为特征的一种系统性骨病。目前,随着世界人口老龄化日趋明显,骨质疏松症的发病率逐年升高,由骨质疏松症所致的骨痛和骨折直接影响了中老年人的生存质量。该文综述了近年来该病的发病机制和药物治疗研究的进展。
骨质疏松症的发病机制
近年来,对于骨质疏松症发病机制的研究主要集中于骨保护素(OPG)/细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)/细胞核因子κB受体活化因子(RANK)系统和Wnt信号通路。
OPG/RANKL/RANK系统
OPG/RANKL/RANK系统决定着体内成骨与破骨的平衡。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)通过和前破骨细胞上的c-Fms受体相结合,协同RANKL诱导前破骨细胞融合为多核细胞并活化破骨细胞。同时,RANKL又可与前破骨细胞表面的RANK结合,促进破骨细胞活化后的溶骨再吸收。由成骨细胞分泌的OPG则可抑制RANKL与RANK结合,从而抑制RANKL-RANK系统的破骨作用,调节破骨和溶骨后再吸收的平衡。
Wnt信号通路
骨量丢失的研究及治疗热点,已逐渐从破骨细胞转移至成骨细胞和骨细胞。近年许多研究着眼于Wnt信号通路在调控成骨细胞分化和骨量调节中的作用。Wnt蛋白与fzl受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP-5)相结合后,在一些辅助因子的协同作用下,抑制糖原蛋白酶激酶3(GSK3)活性,从而稳定细胞内β-连环蛋白(β-catenin)水平,共同转录Wnt信号,活化成骨细胞的分化基因。β-连环蛋白的积聚亦可促进转录而增加成骨细胞数量和活性,促使骨形成。
骨质疏松症的药物治疗
伊班膦酸盐
MOBILE研究对比不同给药方式(150 mg/月和2.5 mg/日)对低骨量绝经后妇女骨密度(BMD)和骨转换标志物的影响。研究持续2年,结果表明每月给药的疗效更好。DIVA研究表明,静脉给药对BMD的改善优于口服给药治疗。这两项研究均支持,可采用每月口服150 mg伊班膦酸盐或静脉注射3 mg伊班膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症。
阿伦膦酸盐
FIT研究已证实了阿伦膦酸盐在绝经后骨质疏松症所致骨折中的预防作用,其后进行了为期5年的FLEX研究,结果表明连续使用阿伦膦酸盐者较安慰剂组的临床椎体骨折风险显著下降,且长期使用安全,不良反应少。
唑来膦酸
一项应用静脉给唑来膦酸5 mg/年治疗绝经后骨质疏松症的研究联合应用补充钙剂和维生素D。2006年的研究结果表明,椎体、非椎体和髋骨骨折风险较安慰剂组显著降低。如果此药能通过FDA批准,则用其治疗骨质疏松症将特别方便。
利塞膦酸盐
FDA已批准利塞膦酸盐用于治疗男性骨质疏松症。最近一项研究表明,利塞膦酸盐能增加BMD,并可以减少60%的新发椎体骨折。
在应用以上药物的过程中,应注意药物的不良反应。使用双磷酸盐可过度抑制骨转换,导致骨的微创伤不能修复和骨折愈合不良。唑来膦酸可致颌骨坏死,但极为罕见,治疗过程中应进行牙齿监测。其发病机制不明,多采取经验治疗。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)
2004年的CORE研究表明,口服雷洛昔芬8年能使侵袭性乳腺癌风险降低66%。STAR研究显示,分别连续5年应用他莫昔芬20 mg与雷洛昔芬60 mg后,抗乳腺癌作用相似,而且后者较前者发生血栓、青光眼事件较少。RUTH研究提示,60 mg/d雷洛昔芬和安慰剂相比不增加冠心病事件风险。雷洛昔芬现已被批准用于绝经后骨质疏松症的预防和治疗,成为绝经后女性保持BMD和减少骨折发生的安全选择。
联合治疗:特立帕肽和阿伦磷酸盐
联合使用不同作用机制的药物是建立重要治疗策略的新方向。2003年的2项研究表明,双磷酸盐与甲状旁腺激素(PTH)联合使用削弱了PTH促进成骨的作用。PaTH(PTH联合二膦酸盐)研究提示,使用促成骨药物后继以抗吸收药物对保持BMD十分必要。这就给我们提供了治疗的新思路,即甲状旁腺激素的活性片段特立帕肽联合阿伦磷酸盐治疗骨质疏松症。
最新药物治疗
雷奈酸锶(strontium ranelate)是一种可以同时抑制骨重吸收和促进骨形成的药物,能使绝经后骨质疏松症所致的椎体骨折减少40%。最近TROPOS研究显示,应用雷奈酸锶2 g/d治疗达3年后,患者的非椎体骨折及所有脆性骨折均减少。对于年龄超过74岁、股骨颈骨密度T评分≤-3.0的高危女性,髋骨骨折风险减少36%。服药者对该药耐受性好,有轻度消化道不良反应,如恶心、腹泻,治疗3个月后可缓解。
狄诺塞麦(denosumab)为高亲和力的RANKL单克隆抗体,可阻断破骨细胞成熟。动物实验证实此药可减少骨量丢失。一项研究纳入412例低BMD绝经后女性,分别给予阿仑磷酸盐70 mg/周和每3个月或6个月狄诺塞麦1次,结果显示12个月后狄诺塞麦组患者的腰椎骨和髋骨密度均显著增加。
维生素D和钙剂
关于维生素D的分子及细胞作用机制的研究已取得较大进展,但关于维生素D的使用剂量及补充钙剂是否能预防骨折仍有争论。
Dawson-Hughes等的研究提示25-羟化维生素D(25-OH D)及维生素D补充量必须达到足够水平才可以保证钙吸收和骨质健康。部分专家指出,25-OH D的充足水平为28~32 ng/ml,对骨折预防的最适宜水平为20~32 ng/ml,每日需要摄入维生素D3 的平均量为800~1000 IU。
Holick等的调查指出,50%北美妇女的25-OH D 水平小于30 ng/ml,而这些人正在服用各种治疗骨质疏松症的处方药,其中60%患者每天服用至少400 IU维生素D,但维生素D水平并不足够高。因此,医师建议治疗绝经后骨质疏松症时应加大维生素D的剂量。2005年公布的一项荟萃分析显示,每天补充700~800 IU维生素D 能减少26%的髋骨骨折和23%的非椎体骨折。
同时,亦有相反报道指出50~79岁绝经后妇女连续7年每日服用400 IU维生素D3和1000 mg碳酸钙,并未预防髋骨骨折,髋骨骨密度轻度改善,但也增加了肾结石的风险。但此研究可能存在依从性差、基线钙摄入高及维生素D3剂量太低的问题。......（后略) ......
《骨质疏松临床治疗的选择与实施》
南京大学医学院附属鼓楼医院骨病中心(210008) 林华
骨质疏松后期所致骨骼病变尚无法根本治愈。临床骨质疏松治疗的准确选择和有效实施,即骨质疏松的个体化治疗十分重要。骨质疏松治疗原则是:缓解骨痛,改善功能,提高骨量,预防骨折。治疗强调有目的、有计划、有监测。
骨质疏松治疗药物的特点和临床应用注意事项
钙剂与维生素D3
钙剂与维生素D3是骨质疏松防治的基础药物,应用需强调目的性,切忌滥用。钙的吸收主要在肠道,故钙剂补充以口服效佳。人体对钙剂的主动吸收是有阈值的,当钙浓度达到饱和阈值时,人体将难以吸收更多的钙。补钙的方法十分重要,首先是适量补钙,最好分次进行,临睡前服用更佳。
活性维生素D3
活性维生素D3治疗骨质疏松的作用包括对骨形成的促进作用和对骨骼肌的增强作用。维生素D3缺乏是骨质疏松发生的重要原因,活性维生素D3的水平不足在骨质疏松发生的因素中比钙不足更重要。在骨质疏松的治疗中,补充适量活性维生素D3比补钙更有效。但活性维生素D3 临床应用时应注意其治疗窗的掌握,定期监测血钙或尿钙。
激素补充疗法(HRT)
雌激素治疗骨质疏松的作用机理包括:对钙调激素的影响、对破骨细胞刺激因子的抑制及对骨组织的作用。骨骼是雌激素的靶组织,雌激素可对骨组织产生直接作用。在绝经后骨质疏松治疗中须强调的是:钙剂补充的效果如何将取决于患者体内的雌激素水平高低,只有在患者体内雌激素水平达到一定程度时,补钙才能发挥出对骨骼有益的作用,否则补钙将是徒劳的。临床绝经后骨质疏松的激素补充治疗,其目的是进行生理性补充,发挥其最大临床效应,保持妇女健康的生理状况。所以HRT必须在专业医师指导下,有目的有监测地进行。我们的观点是:针对绝经早期且有明显更年期症状的骨质疏松病人应用HRT是十分重要的。HRT临床应用应强调其适应证及治疗作用,从最低剂量开始使用,强调个体化调控。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)
SERM对骨的作用在于针对雌激素受体发挥类似雌激素样作用;对心血管系统的作用在于改善血脂、减少动脉粥样硬化形成,起到类雌激素的作用;对子宫内膜作用方面,利用某些SEMR的特点,发挥提高骨密度、保护心血管的类雌激素作用,但不刺激子宫内膜的增殖,还可抑制绝经后子宫内膜的增殖,有抗雌激素作用;对乳腺作用方面,SERM作用于乳腺组织的雌激素受体,发挥抗雌激素作用,在骨质疏松防治应用中不增加乳腺癌的发生率。SERM对更年期症状没有明显缓解作用,但在提高骨密度、降低骨质疏松性骨折发生率方面有良好疗效。
二膦酸盐
二膦酸盐类药物临床治疗骨质疏松作用机理表现为:对破骨细胞发挥细胞毒作用,诱导成骨细胞分泌抑制因子,阻断破骨细胞启动的破骨过程,抑制骨吸收,以及强力亲和磷酸钙,阻止骨骼中钙盐"逸出"。二膦酸盐类药物口服生物利用度仅1%,故强调空腹单独服用,用药后1小时再进食,且服药后患者应保持半小时以上的坐或立位,这是因为二膦酸盐对食管有较强的刺激作用,对那些已有食管炎或消化性溃疡的患者应避免选用二膦酸盐。新型二膦酸盐在临床上可用于各种原因所致的骨质疏松治疗,大量临床研究表明,新型二膦酸盐不仅能增加骨量,还可降低骨质疏松骨折(脊椎、髋部)的发生率。
降钙素
降钙素作用于骨骼和中枢,对疼痛的缓解作用十分明显。由于它是一种生物制剂,有少数患者可能会在使用药物后出现轻度的皮下血管扩张、恶心等不适,其中多数患者症状可在数小时内自行缓解,有明显药物过敏史的患者应慎用。
氟化物
氟化物对成骨细胞有直接刺激作用,可持续增加中轴骨密度,这种骨密度提高与患者的年龄、病情和病因无关。氟化物是一种细胞毒素,过量会造成软骨成熟障碍。
各种骨质疏松的临床用药选择
绝经后骨质疏松:绝经后骨质疏松患者,尤其是绝经早期伴更年期症状者,HRT应用十分有效,若年龄超过55岁且没有明显的更年期症状,建议选用SERM或阿仑膦酸钠,秋冬季应补充活性维生素D3。
老年性骨质疏松:活性维生素D3代谢物缺乏及维生素D抵抗伴代偿性PTH分泌增加是老年性骨质疏松的重要病因,故补充活性维生素D3对老年性骨质疏松的治疗是必须的,但对那些骨量显著下降且有明显骨痛或骨关节炎的老人,降钙素和二膦酸盐都十分有效。
男性骨质疏松:研究发现雄激素仅对睾酮水平低下的男性骨质疏松有效,临床男性骨质疏松的治疗以二膦酸盐、活性维生素D3和降钙素为多。
继发性骨质疏松:继发性骨质疏松的病因是疾病,所以原发病的治疗是继发性骨质疏松治疗的前提,但同时应用活性维生素D3、二膦酸盐或降钙素对防治继发性骨质疏松也很重要。
骨质疏松伴骨性关节炎:骨质疏松和骨性关节炎是老年人最常见的骨骼系统退行性疾病,同时伴发者临床十分常见,降钙素和活性维生素D3不仅能治疗骨质疏松,同时对软骨损伤修复有良好的促进作用,而二膦酸盐既可治疗骨质疏松又能抑制过度的骨质增生,故降钙素、活性维生素D3和二膦酸盐是骨质疏松伴骨性关节炎临床治疗的选择。
以提高骨量为目的的骨质疏松治疗:严重的骨质疏松需迅速提高骨量时,可选用氟化物或二膦酸盐,但对卧床患者,慎用二膦酸盐。
以缓解骨痛为目的的骨质疏松治疗:骨痛是骨质疏松重要的临床表现,它是骨质疏松临床最常见的,也是最主要的主诉,但并非骨质疏松就一定有骨痛,以缓解骨痛为目的的骨质疏松治疗应选择降钙素,有降钙素过敏的患者可考虑二膦酸盐治疗,需指出的是,无论降钙素还是二膦酸盐都不是止痛剂,缓解疼痛的作用要逐渐产生,所以治疗早期可有目的地短期联合应用非类固醇类药物,以确保止痛疗效,提高患者顺应性。
以提高肌力为目的的骨质疏松治疗:肌力下降是骨质疏松另一个重要的临床表现,也是骨质疏松性骨折发生的主要原因,增强肌力、提高神经肌肉协调性是活性维生素D3治疗骨质疏松的优势和特点,HRT也能部分改善肌力。
骨质疏松性骨折的预防:骨质疏松防治的最终目的是避免骨折,绝大多数临床骨质疏松治疗药物对降低骨质疏松性脊柱骨折有一定疗效,但循征医学研究表明新型二膦酸盐(阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠)具有减少骨质疏松性脊柱和髋部骨折的显著疗效,而降钙素和活性维生素D3能改善骨质量,提高其生物力学性能,对降低骨质疏松性骨折发生率也有明显作用。骨质疏松性骨折发生2周后可应用二膦酸盐、SERMs或活性维生素D3。那些骨质疏松性骨折必须行手术治疗的患者应强调同时进行药物治疗。
骨质疏松治疗联合用药的选择与组合:
骨质疏松治疗应注重有效性,前提必须是对病情的准确评估。目前认为,骨吸收抑制剂联合用药的临床疗效不满意。以下是临床较常用联合用药方法:
钙剂+活性维生素D3:是老年性骨质疏松治疗的选择,但必须注意用药前后血钙或尿钙的变化,原则上应用活性维生素D3的同时要有意识地提高饮食中的钙含量。
钙剂+活性维生素D3+二膦酸盐和钙剂+活性维生素D3+降钙素:是骨质疏松治疗的常用手段,3种药物联合应用充分发挥各自优势,并避免彼此不足。
HRT+活性维生素D3、HRT+二膦酸盐和HRT+降钙素:研究证明,绝经后骨质疏松患者在HRT治疗的同时联合应用活性维生素D3、双膦酸盐或降钙素能获得较单纯HRT治疗更好的临床疗效,且HRT有效剂量减小,副反应发生率下降。
活性维生素D3 +SERMs、活性维生素D3+二膦酸盐和活性维生素D3+降钙素:活性维生素D3在促进成骨同时还能改善神经肌肉协调性,提高肌力,与破骨细胞抑制剂联合应用可达到抑制破骨同时增加成骨功能,通过提高骨量,改善骨骼生物力学性能,降低骨质疏松骨折发生率。
骨质疏松症发生机制和药物治疗研究进展
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骨质疏松症是以骨量降低及骨微结构退变为特征的一种系统性骨病。目前,随着世界人口老龄化日趋明显,骨质疏松症的发病率逐年升高,由骨质疏松症所致的骨痛和骨折直接影响了中老年人的生存质量。该文综述了近年来该病的发病机制和药物治疗研究的进展。
骨质疏松症的发病机制
近年来,对于骨质疏松症发病机制的研究主要集中于骨保护素(OPG)/细胞核因子κB受体活化因子配基(RANKL)/细胞核因子κB受体活化因子(RANK)系统和Wnt信号通路。
OPG/RANKL/RANK系统
OPG/RANKL/RANK系统决定着体内成骨与破骨的平衡。巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)通过和前破骨细胞上的c-Fms受体相结合,协同RANKL诱导前破骨细胞融合为多核细胞并活化破骨细胞。同时,RANKL又可与前破骨细胞表面的RANK结合,促进破骨细胞活化后的溶骨再吸收。由成骨细胞分泌的OPG则可抑制RANKL与RANK结合,从而抑制RANKL-RANK系统的破骨作用,调节破骨和溶骨后再吸收的平衡。
Wnt信号通路
骨量丢失的研究及治疗热点,已逐渐从破骨细胞转移至成骨细胞和骨细胞。近年许多研究着眼于Wnt信号通路在调控成骨细胞分化和骨量调节中的作用。Wnt蛋白与fzl受体、低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP-5)相结合后,在一些辅助因子的协同作用下,抑制糖原蛋白酶激酶3(GSK3)活性,从而稳定细胞内β-连环蛋白(β-catenin)水平,共同转录Wnt信号,活化成骨细胞的分化基因。β-连环蛋白的积聚亦可促进转录而增加成骨细胞数量和活性,促使骨形成。
骨质疏松症的药物治疗
伊班膦酸盐
MOBILE研究对比不同给药方式(150 mg/月和2.5 mg/日)对低骨量绝经后妇女骨密度(BMD)和骨转换标志物的影响。研究持续2年,结果表明每月给药的疗效更好。DIVA研究表明,静脉给药对BMD的改善优于口服给药治疗。这两项研究均支持,可采用每月口服150 mg伊班膦酸盐或静脉注射3 mg伊班膦酸盐治疗绝经后骨质疏松症。
阿伦膦酸盐
FIT研究已证实了阿伦膦酸盐在绝经后骨质疏松症所致骨折中的预防作用,其后进行了为期5年的FLEX研究,结果表明连续使用阿伦膦酸盐者较安慰剂组的临床椎体骨折风险显著下降,且长期使用安全,不良反应少。
唑来膦酸
一项应用静脉给唑来膦酸5 mg/年治疗绝经后骨质疏松症的研究联合应用补充钙剂和维生素D。2006年的研究结果表明,椎体、非椎体和髋骨骨折风险较安慰剂组显著降低。如果此药能通过FDA批准,则用其治疗骨质疏松症将特别方便。
利塞膦酸盐
FDA已批准利塞膦酸盐用于治疗男性骨质疏松症。最近一项研究表明,利塞膦酸盐能增加BMD,并可以减少60%的新发椎体骨折。
在应用以上药物的过程中,应注意药物的不良反应。使用双磷酸盐可过度抑制骨转换,导致骨的微创伤不能修复和骨折愈合不良。唑来膦酸可致颌骨坏死,但极为罕见,治疗过程中应进行牙齿监测。其发病机制不明,多采取经验治疗。
选择性雌激素受体调节剂(SERMs)
2004年的CORE研究表明,口服雷洛昔芬8年能使侵袭性乳腺癌风险降低66%。STAR研究显示,分别连续5年应用他莫昔芬20 mg与雷洛昔芬60 mg后,抗乳腺癌作用相似,而且后者较前者发生血栓、青光眼事件较少。RUTH研究提示,60 mg/d雷洛昔芬和安慰剂相比不增加冠心病事件风险。雷洛昔芬现已被批准用于绝经后骨质疏松症的预防和治疗,成为绝经后女性保持BMD和减少骨折发生的安全选择。
联合治疗:特立帕肽和阿伦磷酸盐
联合使用不同作用机制的药物是建立重要治疗策略的新方向。2003年的2项研究表明,双磷酸盐与甲状旁腺激素(PTH)联合使用削弱了PTH促进成骨的作用。PaTH(PTH联合二膦酸盐)研究提示,使用促成骨药物后继以抗吸收药物对保持BMD十分必要。这就给我们提供了治疗的新思路,即甲状旁腺激素的活性片段特立帕肽联合阿伦磷酸盐治疗骨质疏松症。
最新药物治疗
雷奈酸锶(strontium ranelate)是一种可以同时抑制骨重吸收和促进骨形成的药物,能使绝经后骨质疏松症所致的椎体骨折减少40%。最近TROPOS研究显示,应用雷奈酸锶2 g/d治疗达3年后,患者的非椎体骨折及所有脆性骨折均减少。对于年龄超过74岁、股骨颈骨密度T评分≤-3.0的高危女性,髋骨骨折风险减少36%。服药者对该药耐受性好,有轻度消化道不良反应,如恶心、腹泻,治疗3个月后可缓解。
狄诺塞麦(denosumab)为高亲和力的RANKL单克隆抗体,可阻断破骨细胞成熟。动物实验证实此药可减少骨量丢失。一项研究纳入412例低BMD绝经后女性,分别给予阿仑磷酸盐70 mg/周和每3个月或6个月狄诺塞麦1次,结果显示12个月后狄诺塞麦组患者的腰椎骨和髋骨密度均显著增加。
维生素D和钙剂
关于维生素D的分子及细胞作用机制的研究已取得较大进展,但关于维生素D的使用剂量及补充钙剂是否能预防骨折仍有争论。
Dawson-Hughes等的研究提示25-羟化维生素D(25-OH D)及维生素D补充量必须达到足够水平才可以保证钙吸收和骨质健康。部分专家指出,25-OH D的充足水平为28~32 ng/ml,对骨折预防的最适宜水平为20~32 ng/ml,每日需要摄入维生素D3 的平均量为800~1000 IU。
Holick等的调查指出,50%北美妇女的25-OH D 水平小于30 ng/ml,而这些人正在服用各种治疗骨质疏松症的处方药,其中60%患者每天服用至少400 IU维生素D,但维生素D水平并不足够高。因此,医师建议治疗绝经后骨质疏松症时应加大维生素D的剂量。2005年公布的一项荟萃分析显示,每天补充700~800 IU维生素D 能减少26%的髋骨骨折和23%的非椎体骨折。
同时,亦有相反报道指出50~79岁绝经后妇女连续7年每日服用400 IU维生素D3和1000 mg碳酸钙,并未预防髋骨骨折,髋骨骨密度轻度改善,但也增加了肾结石的风险。但此研究可能存在依从性差、基线钙摄入高及维生素D3剂量太低的问题。......（后略) ......
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