造血干细胞移植后药物使用、毒性反应、相关性.ppt
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参见附件(510kb)。
造血干细胞移植后药物使用、毒性反应、相关性
概述
* 免疫抑制剂
* 抗感染药物
1.抗细菌药物
2.抗真菌药物
3.抗病毒药物
* 造血生长因子
背景
* GVHD和感染是HSCT病人最常见、最重要的并发症
* aGVHD中位发生率40%，根据危险因素不同，变化范围10-80%
* aGVHD累及靶向器官主要是皮肤、肝脏、胃肠道
* cGVHD是allo-reactivity的later phase，主要影响异基因HSCT患者的长期生存
aGVHD发生危险因素
* 供者
> HLA相合程度
> 性别相合程度
> 既往异基因免疫反应(如怀孕、输血等)
> 干细胞来源(PBSC>BM>CB)
> NK细胞异基因反应
* 受者
> 年龄
> 预处理方案
> GVHD预防方案
> CMV感染
> 遗传因素
免疫抑制剂
* MTX
* Calcineurin抑制剂
* 糖皮质激素
* MMF
* ATG
* Sirolimus(rapamycin)
* 单克隆抗体
* Thalidomide
* 预防方案
> 短程MTX+CSA
> TCD
> FK506
> MMF
> MP
> rapamycin
* 一线治疗方案
> MP2mg/kg/d
* 二线治疗方案
> HD-MP冲击
> ATG
> MoAb
> FK506
> MMF
> rapamycin
MTX
* 四氢叶酸还原酶抑制剂
* 短疗程MTX与CSA联合是目前清髓性异基因造血干细胞移植后GVHD预防标准方案
* MTX：第一个剂量是干细胞输注结束后24小时给药， 15mg/m2 ,+1d; 10mg/m2,+3,+6,+11。CSA:1.5mg/kg/q12h,-1d~+30d,改口服，直至+180d
* 联合治疗明显减少aGVHD的发生和严重程度，改善生存，疗效优于单药
* MTX毒性靶器官是骨髓、口腔及胃肠道粘膜
* 1989年Seattle报道，MTX/CSA比CSA单药治疗中性粒细胞的恢复时间延长(24天/19天)，血小板和红细胞恢复两组间无明显差别。
* 无需常规监测MTX水平，除非病人有肺水肿，腹水及严重肾功能不全。
Calcineurin抑制剂 -CSA
* 作用机制；抑制T细胞增殖和IL-2产生
* 无明显髓系抑制作用
* 常见副反应是肾毒性,高血压,随用药剂量及时间↑而↑
> 机制：肾小球入球小动脉和出球小动脉收缩(内源性血管扩张剂产生减少和血管收缩剂分泌增加),使肾血流及肾小球滤过率相应减少
> 钙通道阻滞剂抑制肾血管收缩而避免CSA诱导的肾损害。
> 细胞色素P450酶代谢，肾衰病人无需调整剂量;只有当肾功不全确为CSA或FK506引起，考虑药物减量
* 神经毒性表现为：头痛、视力障碍、精神错乱、脑病或癫痫
> 震颤是最常见的神经系统反应，发生率20-40%，用药短时间即可出现
> 治疗高血压、CSA减量停药、更换CSA为FK506可以改善神经系统异常
* 胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹部不适。FK506发生率高于CSA
* 肝毒性常发生于治疗第1月或剂量较高时，随剂量减停可以逆转肝酶及胆红素增高
* 过敏反应罕见
* 电解质异常：高钾、低镁、高尿酸、代酸、低磷酸盐
* 监测药物浓度用全血标本,维持范围：CSA200～400ng/ml
* 剂量调整后72小时达到稳定
Calcineurin抑制剂 -FK506
* 通过抑制Ca依赖性信号转导途径阻断T细胞活化的第一步
* 药代动力学、副反应与CSA类似
* 推荐剂量0.03mg/kg/d，持续24h输注，维持血药浓度10～20ng/ml
* 3期临床试验显示MUD移植，联合FK506+MTX预防aGVHD疗效优于CSA+MTX
-Blood. 2000 15;96(6):2062-8
* Between March 1995 and September 1996,180 patients were randomized in a phase3, open-label, multicenter study
* tacrolimus was started at a dose of 0.03 mg/kg and CSP at 3 mg/kg,* the first 8 weeks, tacrolimus blood concentrations were maintained between 10 and30 ng/mL，CSP levels were maintained between 150 and450 ng/mL
糖皮质激素-作用全身的糖皮质激素
* 糖皮质激素是Ⅱ～Ⅳ度aGVHD早期治疗首选药物，但其预防作用存在争议
* 机制：破坏淋巴细胞,具有抗炎作用;调节淋巴细胞免疫反应,抑制GVHD发病机制中关键细胞因子分泌(如IL-1,IL-2,IL-3,IL-6及TNF-α)
* 甲基强的松龙：1～2mg/kg/d持续静脉点滴，如超过1mg/kg/d，则分2个剂量使用；可以口服时改为强的松，换算比例为4：5；用至症状控制
* 减药：每3-5天减量10%，如减量中出现GVHD征象，则减慢减药速率或暂停减药，直至症状控制；如效果欠佳，则改为静脉制剂，增加剂量
判断激素治疗失败条件
* 治疗3天疾病进展
* 治疗7天疾病无改善
* 治疗14天疾病未出现完全反应
作用于局部糖皮质激素
* 单用或与全身作用激素联合治疗上消化道孤立性或皮肤型GVHD
* 倍氯米松双磷酸酯,口服吸收差,主要作用于局部,治疗上消化道孤立性GVHD
* 多数文献报道，8mg/d，分四次口服，共28天，但理想用药时间未定。
* 耐受性良好, 副反应为味觉失调和腹泻,主要是由其溶剂所致
* 优势：避免系统性细菌真菌感染，cushing征，高血糖发生
* 长期服用可以导致肾上腺功能不全，应监测肾上腺功能，出现功能不全，给予氢化可的松替代治疗，20-60mg，分次口服，直至肾上腺功能恢复
* 糖皮质激素霜剂或膏剂可用于治疗皮肤型GVHD ......
造血干细胞移植后药物使用、毒性反应、相关性
概述
* 免疫抑制剂
* 抗感染药物
1.抗细菌药物
2.抗真菌药物
3.抗病毒药物
* 造血生长因子
背景
* GVHD和感染是HSCT病人最常见、最重要的并发症
* aGVHD中位发生率40%，根据危险因素不同，变化范围10-80%
* aGVHD累及靶向器官主要是皮肤、肝脏、胃肠道
* cGVHD是allo-reactivity的later phase，主要影响异基因HSCT患者的长期生存
aGVHD发生危险因素
* 供者
> HLA相合程度
> 性别相合程度
> 既往异基因免疫反应(如怀孕、输血等)
> 干细胞来源(PBSC>BM>CB)
> NK细胞异基因反应
* 受者
> 年龄
> 预处理方案
> GVHD预防方案
> CMV感染
> 遗传因素
免疫抑制剂
* MTX
* Calcineurin抑制剂
* 糖皮质激素
* MMF
* ATG
* Sirolimus(rapamycin)
* 单克隆抗体
* Thalidomide
* 预防方案
> 短程MTX+CSA
> TCD
> FK506
> MMF
> MP
> rapamycin
* 一线治疗方案
> MP2mg/kg/d
* 二线治疗方案
> HD-MP冲击
> ATG
> MoAb
> FK506
> MMF
> rapamycin
MTX
* 四氢叶酸还原酶抑制剂
* 短疗程MTX与CSA联合是目前清髓性异基因造血干细胞移植后GVHD预防标准方案
* MTX：第一个剂量是干细胞输注结束后24小时给药， 15mg/m2 ,+1d; 10mg/m2,+3,+6,+11。CSA:1.5mg/kg/q12h,-1d~+30d,改口服，直至+180d
* 联合治疗明显减少aGVHD的发生和严重程度，改善生存，疗效优于单药
* MTX毒性靶器官是骨髓、口腔及胃肠道粘膜
* 1989年Seattle报道，MTX/CSA比CSA单药治疗中性粒细胞的恢复时间延长(24天/19天)，血小板和红细胞恢复两组间无明显差别。
* 无需常规监测MTX水平，除非病人有肺水肿，腹水及严重肾功能不全。
Calcineurin抑制剂 -CSA
* 作用机制；抑制T细胞增殖和IL-2产生
* 无明显髓系抑制作用
* 常见副反应是肾毒性,高血压,随用药剂量及时间↑而↑
> 机制：肾小球入球小动脉和出球小动脉收缩(内源性血管扩张剂产生减少和血管收缩剂分泌增加),使肾血流及肾小球滤过率相应减少
> 钙通道阻滞剂抑制肾血管收缩而避免CSA诱导的肾损害。
> 细胞色素P450酶代谢，肾衰病人无需调整剂量;只有当肾功不全确为CSA或FK506引起，考虑药物减量
* 神经毒性表现为：头痛、视力障碍、精神错乱、脑病或癫痫
> 震颤是最常见的神经系统反应，发生率20-40%，用药短时间即可出现
> 治疗高血压、CSA减量停药、更换CSA为FK506可以改善神经系统异常
* 胃肠道反应：恶心、呕吐、厌食、腹泻、腹部不适。FK506发生率高于CSA
* 肝毒性常发生于治疗第1月或剂量较高时，随剂量减停可以逆转肝酶及胆红素增高
* 过敏反应罕见
* 电解质异常：高钾、低镁、高尿酸、代酸、低磷酸盐
* 监测药物浓度用全血标本,维持范围：CSA200～400ng/ml
* 剂量调整后72小时达到稳定
Calcineurin抑制剂 -FK506
* 通过抑制Ca依赖性信号转导途径阻断T细胞活化的第一步
* 药代动力学、副反应与CSA类似
* 推荐剂量0.03mg/kg/d，持续24h输注，维持血药浓度10～20ng/ml
* 3期临床试验显示MUD移植，联合FK506+MTX预防aGVHD疗效优于CSA+MTX
-Blood. 2000 15;96(6):2062-8
* Between March 1995 and September 1996,180 patients were randomized in a phase3, open-label, multicenter study
* tacrolimus was started at a dose of 0.03 mg/kg and CSP at 3 mg/kg,* the first 8 weeks, tacrolimus blood concentrations were maintained between 10 and30 ng/mL，CSP levels were maintained between 150 and450 ng/mL
糖皮质激素-作用全身的糖皮质激素
* 糖皮质激素是Ⅱ～Ⅳ度aGVHD早期治疗首选药物，但其预防作用存在争议
* 机制：破坏淋巴细胞,具有抗炎作用;调节淋巴细胞免疫反应,抑制GVHD发病机制中关键细胞因子分泌(如IL-1,IL-2,IL-3,IL-6及TNF-α)
* 甲基强的松龙：1～2mg/kg/d持续静脉点滴，如超过1mg/kg/d，则分2个剂量使用；可以口服时改为强的松，换算比例为4：5；用至症状控制
* 减药：每3-5天减量10%，如减量中出现GVHD征象，则减慢减药速率或暂停减药，直至症状控制；如效果欠佳，则改为静脉制剂，增加剂量
判断激素治疗失败条件
* 治疗3天疾病进展
* 治疗7天疾病无改善
* 治疗14天疾病未出现完全反应
作用于局部糖皮质激素
* 单用或与全身作用激素联合治疗上消化道孤立性或皮肤型GVHD
* 倍氯米松双磷酸酯,口服吸收差,主要作用于局部,治疗上消化道孤立性GVHD
* 多数文献报道，8mg/d，分四次口服，共28天，但理想用药时间未定。
* 耐受性良好, 副反应为味觉失调和腹泻,主要是由其溶剂所致
* 优势：避免系统性细菌真菌感染，cushing征，高血糖发生
* 长期服用可以导致肾上腺功能不全，应监测肾上腺功能，出现功能不全，给予氢化可的松替代治疗，20-60mg，分次口服，直至肾上腺功能恢复
* 糖皮质激素霜剂或膏剂可用于治疗皮肤型GVHD ......
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