RA治疗失败和合理正确用药.ppt
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参见附件(550KB)。
抗风湿的治疗措施
* 药物
非甾体抗炎药、镇痛药、肾上腺皮质激素、慢作用药(控制病情药)、植物药、生物制剂。
* 干细胞移植
* 免疫吸收
* 基因疗法
* 失败经验的总结
RA治疗失败的因素，以实例演示
RA是一个可以影响人生存期的慢性病。
通过流行病学的调查看到这样一个事实：有>30个关节病变的RA的10年生存率为30%；21-30个关节为62%，11-20个关节为79%；<10个关节为90%。
上述数据看出>30关节病变的RA与有三条冠状动脉堵塞或有左冠状动脉堵塞的预后相似。而RA的寿命低于一般人群的20-30%，较骨关节炎患者低15-20%。
RA患者对社会和家庭增加了极大的负担。为此对RA患者要采取积极有效的治疗，对社会、家庭要进行大量宣教。
例：女性 42岁 因左腕肿痛两个月于1997年就诊。以往有口腔溃疡5-6年。有一次针刺反应史。RF(一)、ESR27、CRP正常，手X线相报告"正常"。局部外用止痛剂治疗。一年后右腕痛，血沉36，X相示左腕破坏明显。开始用MTX治疗，三月后加用柳氮磺吡啶。但病人依从性差不坚持用药。2000年时双腕活动严重受限。2001年出现双掌指的肿痛。
本例临床不太典型，X线漏诊，临床医师漏诊一年，病人依从性差。
可以说出RA病情不能控制的原因众多，除对现有药物有效反应差外，更多的而且可以避免的原因有：
(1)未能早期诊断失去早期治疗的可能，临床医师和放射科医师均漏诊；
(2)临床医师对RA的治疗不熟悉，选药不当或不全面。
(3)病人依从性差，病人对自己疾病认识不全面。
(4)有待更新更有效的抗风湿药上市。
治疗策略
* 早期诊断；
* 早期应用DMARDs，必要时联合应用；
* 医师熟悉本病的治疗方案；
* 宣传教育，争取病人的依从性；
* 有待更新、更有效的抗风湿药涌现。
非甾体抗炎药分类(NSAID)
根据抑制环氧化酶(COX)而分
* 非选择性非甾药，同时抑制COX-1和COX-2
* 选择性非甾药，优势抑制COX-2
(美洛昔康 塞莱昔布 罗非昔布)
* 优势抑制COX-1(阿司匹林)
人体肾脏中COX-1和 COX-2的表达
肾脏安全性总结
* 昔布类药物与传统NSAID 对肾脏有相似作用
==> 轻度水钠潴留
==> 对电解质无具有临床意义的影响
==> 对肾功能损害和心功能衰竭患者应慎用
* 其它
==> 不引起急性肾功能衰竭
==> 不引起间质性肾炎
==> 不引起有临床意义的蛋白尿
VIGOR STUDY
Mortality and Cardiovascular Events
Effects of NSAIDs on
Thromboxane and Prostacyclin
NSAIDs on Platelet Aggregation
免疫抑制剂的临床应用
* 弥漫性结缔组织病
甲强龙、CYC、AZA、CyS、MMF、LEF、雷公藤
* 炎症性关节病
MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制剂、雷公藤、白芍总甙、青藤碱、TNFa阻滞剂、IL-1Ra
免疫抑制剂的主要作用
一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖
LEFA771726× 二氢乳清酸脱氢酶 × 嘧啶核苷酸
酪酸激酶 × NF-?B
MTX ×二氢叶酸还原酶× 嘌呤核苷酸
× 胸腺嘧啶合成酶 ×嘧啶核苷酸
MMF霉酚酸脂 ×磷酸次黄嘌呤核苷酸×鸟嘌呤核苷
AZA × 腺核苷及鸟嘌呤核苷酸
CYC交联DNA × DNA合成
免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点
* 延缓疾病的病情进展
* 起效时间在6周以后，疗程至少3月
* 低度免疫炎症反应持续
* 停药复发
* 多有不良反应
甲氨蝶呤(MTX)在CTD中的地位
* 治疗RA的首选DMARD
* 其他CTD的常用免疫抑制剂
* 通过抑制嘌呤核苷酸合而抑制淋巴细胞合成
* 每周7.5mg~20mg的耐受性好
LEF/SSZ治疗RA的ACR改善率
0~12月0~24月
LEF77%82%
SSZ73%60%
Scand J Rheum2001,30(3):135~42
LEF/SSZ治疗RA的X线改善率
0~6月 0~24月
LEF PL SSZ LEF SSZ PL
n 91 6077282710
%变差 29 4721 3937 60
%不变 68 5075 4 710
%改善3 345763 40
变差 Larseu score>0 不变＝0 改善<0
Scand J Rheum2001,30(3):135~42
LEF和MTX治疗RA的疗效(一年)
LEFMTX对症组
n=182 n=182 n=118
20%ACR
有效率52%46%26%
LEF V.S. 对症组p?0.0001
MTX V.S. 对症组p?0.0001
LEFV.S.MTXp=0.2054
Weaver A et al: Symposium at EULA' 98
莱氟米特的不良反应
* ?10%腹泻、感染、恶心、头痛、皮疹、肝酶?、消化不良
* <10>5%脱发、高血压、虚脱、背痛、腹痛、口腔溃疡
* 极少见 全血性减少 (15/76000)严重皮疹 (9/76000)
30例RA经MTX+来氟米特联合治疗常见不良反应
肝酶(AST，ALT)上升 63%
停药 3人
腹泻 33%
恶心 23 %
口腔炎 13 %
脱发 23 %
呼吸道感染 40%
泌尿道感染 13%
Etanercept的有效率(%)
对症组ENBREL组p
n=44n=44
20%ACR
1月 20590.001
2月 1668<0.001
3月 1475<0.001
50%ACR
1月 2250.011
2月 5270.006
3月 757<0.001
Moreland L. W. E tal NEJM 1997,337:141-7
Etanercept不良反应
对照组试验组(25mg)
n=80n=78
注射部位反应13%49%
上感16%33%
头痛10%14%
副鼻窦炎11%12%
鼻炎11%10%
腹泻6%5%
Ann Int Med1999，131(6)：478
IL-1Ra(Anakinra)安全性
* 注射部位反应7.3%
* 严重感染1.8%(对照组 0.7%)
肺炎0.9%(对照组 0%)
EULAR2002
TNF阻滞剂的安全性
Infliximab(n=21)不良反应
乏力(3)恶心(3)头晕(2)
头痛(2)心悸(1)湿疹(1)
感染(12)
上感(8) 中耳炎(1)阴道炎(1)
牙龈脓肿(1) 肾盂肾炎(1)
ANA(+)(12) 抗ds-DNA(4)
ARD 2002,61(3):207~212
Infliximab主要不良反应
RACrohn病对照
自身免疫
ANA(+)%23346
抗ds-DNA%490
狼疮样症状2/7701/1080
恶性肿瘤(例)7(5新发，2复发)
上呼吸道感染%201613～9
胃肠反应%27388～34
雷公藤(植物药1)
* 抗炎抑制前列腺素
* 免疫抑制Ig淋巴细胞均能下降
* 不良反应
- 性细胞受抑停经精子形成受阻
- 老龄化
- 肝毒性，骨髓受抑等
与剂量疗程相关
青藤碱(植物药2)
* 对RA关节肿痛、晨僵有一定作用
* 不良反应：皮疹
白芍总甙(植物药3)
* 在RA治疗中起效慢，不同程序改善关节功能不良反应少
* 动物实验显示镇痛抗炎免疫抑制作用
SLE治疗选择的依据
* 受累的器官/系统的重要性及程度
* 疾病的活动性
* 并发症
活动性狼疮
临床无重要内脏受累
* 强的松日0.8~1mg/kg 和/或
* 羟氯喹
狼疮肾炎
一、蛋白尿
强的松 ?10/日
免疫抑制剂
CYC1g/次IV4周一次
硫唑嘌呤
霉酚酸酯
环孢素
雷公藤
莱弗米特
狼疮肾炎
二、肾功能不全
sCr>3mg/dl
剂量减透析肾移植
CYC治疗145例LN(一)NIH
145LN
92例缓解LN接受的免疫抑制剂(二)NIH
完全缓解部分缓解
(n=73)(n=19)
CYC(p)或
CYC(p)+MP(p) 51(70%)11(58%)
MP(p)22(30%)8(42%)
92*例达到缓解的LN病人的转归(三)(NIH)
55例LN(DPGN)治疗一年的结果(HK)
*强的松(1mg/kg/日，口服，递减)及CYC(1mg- 2mg/kg/日，口服)，6-9月后改CYC为AZA(50mg-100mg/日，口服)，疗程12月，使49/55(89%)LN(DPGN)病人达到缓解，1人
死亡。
*追查期平均达48个月时有21个病人(41%)有肾病复发，其
中76%是DPGN。
*复发者多年轻，SLE活动指数高，服较低量的CYC。
*不良反应：月经减少或停经43%，带状疱疹18%，严重感染
11%，出血性膀胱炎4%，1人死亡(蜘蛛膜下腔出血)
AZA治疗增殖性LN的长期疗效挪威
方法：26例SLE(1978-1993)伴LN
强的松+
AZA2.5mg/kg/日
疗程 53月
追查 119月
结果：生存率5年 96%肾生存率5年 92%
10年 91% 10年 87%
15年 82% 15年 87%
结论：AZA耐受性好疗效与CYC冲击治疗相似
Rheumatology 2000,39:969-973
大剂量来氟米特(Arava)治疗狼疮
方法：20例SLE伴活动性关节炎，对多种治疗无效，LEF100mg/日?3天
40mg/日?3月
20mg/日维持
结果：补体升高
血肌苷下降
3月后30%病人缓解
结论：来氟米特对30%的难治性狼疮可能有效
国外报道
爱若华治疗12例LN的观察(哈医大)
方法：爱若华 0.8mg-1.3mg/kg/日，3-7天......（后略) ......
抗风湿的治疗措施
* 药物
非甾体抗炎药、镇痛药、肾上腺皮质激素、慢作用药(控制病情药)、植物药、生物制剂。
* 干细胞移植
* 免疫吸收
* 基因疗法
* 失败经验的总结
RA治疗失败的因素，以实例演示
RA是一个可以影响人生存期的慢性病。
通过流行病学的调查看到这样一个事实：有>30个关节病变的RA的10年生存率为30%；21-30个关节为62%，11-20个关节为79%；<10个关节为90%。
上述数据看出>30关节病变的RA与有三条冠状动脉堵塞或有左冠状动脉堵塞的预后相似。而RA的寿命低于一般人群的20-30%，较骨关节炎患者低15-20%。
RA患者对社会和家庭增加了极大的负担。为此对RA患者要采取积极有效的治疗，对社会、家庭要进行大量宣教。
例：女性 42岁 因左腕肿痛两个月于1997年就诊。以往有口腔溃疡5-6年。有一次针刺反应史。RF(一)、ESR27、CRP正常，手X线相报告"正常"。局部外用止痛剂治疗。一年后右腕痛，血沉36，X相示左腕破坏明显。开始用MTX治疗，三月后加用柳氮磺吡啶。但病人依从性差不坚持用药。2000年时双腕活动严重受限。2001年出现双掌指的肿痛。
本例临床不太典型，X线漏诊，临床医师漏诊一年，病人依从性差。
可以说出RA病情不能控制的原因众多，除对现有药物有效反应差外，更多的而且可以避免的原因有：
(1)未能早期诊断失去早期治疗的可能，临床医师和放射科医师均漏诊；
(2)临床医师对RA的治疗不熟悉，选药不当或不全面。
(3)病人依从性差，病人对自己疾病认识不全面。
(4)有待更新更有效的抗风湿药上市。
治疗策略
* 早期诊断；
* 早期应用DMARDs，必要时联合应用；
* 医师熟悉本病的治疗方案；
* 宣传教育，争取病人的依从性；
* 有待更新、更有效的抗风湿药涌现。
非甾体抗炎药分类(NSAID)
根据抑制环氧化酶(COX)而分
* 非选择性非甾药，同时抑制COX-1和COX-2
* 选择性非甾药，优势抑制COX-2
(美洛昔康 塞莱昔布 罗非昔布)
* 优势抑制COX-1(阿司匹林)
人体肾脏中COX-1和 COX-2的表达
肾脏安全性总结
* 昔布类药物与传统NSAID 对肾脏有相似作用
==> 轻度水钠潴留
==> 对电解质无具有临床意义的影响
==> 对肾功能损害和心功能衰竭患者应慎用
* 其它
==> 不引起急性肾功能衰竭
==> 不引起间质性肾炎
==> 不引起有临床意义的蛋白尿
VIGOR STUDY
Mortality and Cardiovascular Events
Effects of NSAIDs on
Thromboxane and Prostacyclin
NSAIDs on Platelet Aggregation
免疫抑制剂的临床应用
* 弥漫性结缔组织病
甲强龙、CYC、AZA、CyS、MMF、LEF、雷公藤
* 炎症性关节病
MTX、LEF、SSZ、HCQ、金制剂、雷公藤、白芍总甙、青藤碱、TNFa阻滞剂、IL-1Ra
免疫抑制剂的主要作用
一、 抑制活化淋巴细胞的合成及增殖
LEFA771726× 二氢乳清酸脱氢酶 × 嘧啶核苷酸
酪酸激酶 × NF-?B
MTX ×二氢叶酸还原酶× 嘌呤核苷酸
× 胸腺嘧啶合成酶 ×嘧啶核苷酸
MMF霉酚酸脂 ×磷酸次黄嘌呤核苷酸×鸟嘌呤核苷
AZA × 腺核苷及鸟嘌呤核苷酸
CYC交联DNA × DNA合成
免疫抑制剂/DMARD/SAARD的特点
* 延缓疾病的病情进展
* 起效时间在6周以后，疗程至少3月
* 低度免疫炎症反应持续
* 停药复发
* 多有不良反应
甲氨蝶呤(MTX)在CTD中的地位
* 治疗RA的首选DMARD
* 其他CTD的常用免疫抑制剂
* 通过抑制嘌呤核苷酸合而抑制淋巴细胞合成
* 每周7.5mg~20mg的耐受性好
LEF/SSZ治疗RA的ACR改善率
0~12月0~24月
LEF77%82%
SSZ73%60%
Scand J Rheum2001,30(3):135~42
LEF/SSZ治疗RA的X线改善率
0~6月 0~24月
LEF PL SSZ LEF SSZ PL
n 91 6077282710
%变差 29 4721 3937 60
%不变 68 5075 4 710
%改善3 345763 40
变差 Larseu score>0 不变＝0 改善<0
Scand J Rheum2001,30(3):135~42
LEF和MTX治疗RA的疗效(一年)
LEFMTX对症组
n=182 n=182 n=118
20%ACR
有效率52%46%26%
LEF V.S. 对症组p?0.0001
MTX V.S. 对症组p?0.0001
LEFV.S.MTXp=0.2054
Weaver A et al: Symposium at EULA' 98
莱氟米特的不良反应
* ?10%腹泻、感染、恶心、头痛、皮疹、肝酶?、消化不良
* <10>5%脱发、高血压、虚脱、背痛、腹痛、口腔溃疡
* 极少见 全血性减少 (15/76000)严重皮疹 (9/76000)
30例RA经MTX+来氟米特联合治疗常见不良反应
肝酶(AST，ALT)上升 63%
停药 3人
腹泻 33%
恶心 23 %
口腔炎 13 %
脱发 23 %
呼吸道感染 40%
泌尿道感染 13%
Etanercept的有效率(%)
对症组ENBREL组p
n=44n=44
20%ACR
1月 20590.001
2月 1668<0.001
3月 1475<0.001
50%ACR
1月 2250.011
2月 5270.006
3月 757<0.001
Moreland L. W. E tal NEJM 1997,337:141-7
Etanercept不良反应
对照组试验组(25mg)
n=80n=78
注射部位反应13%49%
上感16%33%
头痛10%14%
副鼻窦炎11%12%
鼻炎11%10%
腹泻6%5%
Ann Int Med1999，131(6)：478
IL-1Ra(Anakinra)安全性
* 注射部位反应7.3%
* 严重感染1.8%(对照组 0.7%)
肺炎0.9%(对照组 0%)
EULAR2002
TNF阻滞剂的安全性
Infliximab(n=21)不良反应
乏力(3)恶心(3)头晕(2)
头痛(2)心悸(1)湿疹(1)
感染(12)
上感(8) 中耳炎(1)阴道炎(1)
牙龈脓肿(1) 肾盂肾炎(1)
ANA(+)(12) 抗ds-DNA(4)
ARD 2002,61(3):207~212
Infliximab主要不良反应
RACrohn病对照
自身免疫
ANA(+)%23346
抗ds-DNA%490
狼疮样症状2/7701/1080
恶性肿瘤(例)7(5新发，2复发)
上呼吸道感染%201613～9
胃肠反应%27388～34
雷公藤(植物药1)
* 抗炎抑制前列腺素
* 免疫抑制Ig淋巴细胞均能下降
* 不良反应
- 性细胞受抑停经精子形成受阻
- 老龄化
- 肝毒性，骨髓受抑等
与剂量疗程相关
青藤碱(植物药2)
* 对RA关节肿痛、晨僵有一定作用
* 不良反应：皮疹
白芍总甙(植物药3)
* 在RA治疗中起效慢，不同程序改善关节功能不良反应少
* 动物实验显示镇痛抗炎免疫抑制作用
SLE治疗选择的依据
* 受累的器官/系统的重要性及程度
* 疾病的活动性
* 并发症
活动性狼疮
临床无重要内脏受累
* 强的松日0.8~1mg/kg 和/或
* 羟氯喹
狼疮肾炎
一、蛋白尿
强的松 ?10/日
免疫抑制剂
CYC1g/次IV4周一次
硫唑嘌呤
霉酚酸酯
环孢素
雷公藤
莱弗米特
狼疮肾炎
二、肾功能不全
sCr>3mg/dl
剂量减透析肾移植
CYC治疗145例LN(一)NIH
145LN
92例缓解LN接受的免疫抑制剂(二)NIH
完全缓解部分缓解
(n=73)(n=19)
CYC(p)或
CYC(p)+MP(p) 51(70%)11(58%)
MP(p)22(30%)8(42%)
92*例达到缓解的LN病人的转归(三)(NIH)
55例LN(DPGN)治疗一年的结果(HK)
*强的松(1mg/kg/日，口服，递减)及CYC(1mg- 2mg/kg/日，口服)，6-9月后改CYC为AZA(50mg-100mg/日，口服)，疗程12月，使49/55(89%)LN(DPGN)病人达到缓解，1人
死亡。
*追查期平均达48个月时有21个病人(41%)有肾病复发，其
中76%是DPGN。
*复发者多年轻，SLE活动指数高，服较低量的CYC。
*不良反应：月经减少或停经43%，带状疱疹18%，严重感染
11%，出血性膀胱炎4%，1人死亡(蜘蛛膜下腔出血)
AZA治疗增殖性LN的长期疗效挪威
方法：26例SLE(1978-1993)伴LN
强的松+
AZA2.5mg/kg/日
疗程 53月
追查 119月
结果：生存率5年 96%肾生存率5年 92%
10年 91% 10年 87%
15年 82% 15年 87%
结论：AZA耐受性好疗效与CYC冲击治疗相似
Rheumatology 2000,39:969-973
大剂量来氟米特(Arava)治疗狼疮
方法：20例SLE伴活动性关节炎，对多种治疗无效，LEF100mg/日?3天
40mg/日?3月
20mg/日维持
结果：补体升高
血肌苷下降
3月后30%病人缓解
结论：来氟米特对30%的难治性狼疮可能有效
国外报道
爱若华治疗12例LN的观察(哈医大)
方法：爱若华 0.8mg-1.3mg/kg/日，3-7天......（后略) ......
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